Метаболизм и фармакокинетика энантиомеров примахина у добровольцев, исследование 1
Разработка более безопасных лекарств от малярии для военнослужащих США, гражданского персонала и путешественников: клиническая оценка энантиомера примахина
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Основной целью этого проекта является исследование сравнительной переносимости, метаболизма и фармакокинетики отдельных энантиомеров PQ у здоровых добровольцев.
Общий подход заключается в следующем: 36 здоровым добровольцам с документально подтвержденной нормальной активностью G6PD мы будем вводить однократную пероральную дозу RPQ, SPQ или RSPQ. В разное время после дозирования мы будем брать образцы крови, в которых будем записывать уровни исходных препаратов в плазме, а также метаболиты в плазме и моче. Будут оценены сравнительная фармакокинетика, переносимость и гематологические эффекты этих двух энантиомеров и рацемата.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Mississippi
-
Oxford, Mississippi, Соединенные Штаты, 38677
- University of Mississippi
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- Взрослые (18-60 лет)
- Информированное согласие
- Здоровый
Критерий исключения:
- Известные заболевания печени, почек или гематологические заболевания;
- известная история сердечных заболеваний, аритмии, удлинение интервала QT;
- Аутоиммунное расстройство;
- Сообщение об активной инфекции;
- Доказательства дефицита G6PD
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Фундаментальная наука
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Назначение кроссовера
- Маскировка: Одинокий
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Когорта 1 (низкая доза примахина)
Вмешательства: примахин, R-примахин, S-примахин, SR примахин Одноцентровое, проспективное, перекрестное, рандомизированное исследование 1 фазы. Тридцать шесть участников, включенных в двухгрупповое фармакокинетическое исследование, оценивающее два уровня доз изомеров примахина. Группа 1 (низкий уровень дозы) — разовая доза 15 мг S-примахина и 15 мг R-примахина по сравнению с 30 мг RS-примахина в течение 24 часов. Участники перейдут на новый уровень после недельного перерыва. |
Группа 1: восемнадцать человек (по 6 в группе) Группа 2: восемнадцать человек (по 6 в группе) Группа 1: 15 мг S-примахина с последующим вымыванием в течение одной недели, 15 мг R-примахина с последующим вымыванием в течение одной недели и 30 мг RS-примахина. Группа 2 — 15 мг R-примахина с последующим вымыванием в течение одной недели, 30 мг RSPQ с последующим вымыванием в течение одной недели и 15 мг SPQ. Группа 3 — 30 мг RS-примахина с последующим вымыванием в течение одной недели, 15 мг SPQ с последующим вымыванием в течение одной недели и 15 мг RPQ.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Когорта 2 (высокая доза примахина)
Вмешательства: примахин, R-примахин, S-примахин, SR примахин Одноцентровое, проспективное, перекрестное, рандомизированное исследование 1 фазы. Тридцать шесть участников, включенных в двухгрупповое фармакокинетическое исследование, оценивающее два уровня доз изомеров примахина. Группа 2 (высокий уровень дозы) — разовая доза 22,5 мг S-примахина и 22,5 мг R-примахина по сравнению с 45 мг RS-примахина в течение 24 часов. Участники будут переходить между группами лечения после недельного периода вымывания между ними. |
Группа 1: восемнадцать человек (по 6 в группе) Группа 2: восемнадцать человек (по 6 в группе) Группа 1: 15 мг S-примахина с последующим вымыванием в течение одной недели, 15 мг R-примахина с последующим вымыванием в течение одной недели и 30 мг RS-примахина. Группа 2 — 15 мг R-примахина с последующим вымыванием в течение одной недели, 30 мг RSPQ с последующим вымыванием в течение одной недели и 15 мг SPQ. Группа 3 — 30 мг RS-примахина с последующим вымыванием в течение одной недели, 15 мг SPQ с последующим вымыванием в течение одной недели и 15 мг RPQ.
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Первичный результат: Концентрация исходного примахина и карбопримахина в плазме крови после однократного приема примахина (рацемата или энантиомеров) не должна превышать 45 мг.
Временное ограничение: от 0 до 24 часов
|
Это исследование предоставит информацию о дифференциальной фармакокинетике и метаболизме энантиомеров примахина у здоровых добровольцев.
|
от 0 до 24 часов
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Площадь под кривой (AUC) для примахина до 24 часов после введения примахина
Временное ограничение: от 0 до 24 часов
|
Это исследование предоставит информацию о дифференциальной фармакокинетике и метаболизме энантиомеров примахина у здоровых добровольцев.
|
от 0 до 24 часов
|
|
Максимальная концентрация (Cmax) примахина в течение 24 часов после введения примахина
Временное ограничение: от 0 до 24 часов
|
Это исследование предоставит информацию о дифференциальной фармакокинетике и метаболизме энантиомеров примахина у здоровых добровольцев.
|
от 0 до 24 часов
|
|
Площадь под кривой (AUC) для карбоксипримахина, основного метаболита примахина в плазме, до 24 часов после введения примахина
Временное ограничение: от 0 до 24 часов
|
Это исследование предоставит информацию о дифференциальной фармакокинетике и метаболизме энантиомеров примахина у здоровых добровольцев.
|
от 0 до 24 часов
|
|
Максимальная концентрация карбоксипримахина, основного метаболита примахина в плазме, сохраняется до 24 часов после введения примахина.
Временное ограничение: от 0 до 24 часов
|
Это исследование предоставит информацию о дифференциальной фармакокинетике и метаболизме энантиомеров примахина у здоровых добровольцев.
|
от 0 до 24 часов
|
|
Максимальная концентрация отдельных метаболитов примахина (кроме карбоксипримахина) в течение 24 часов после введения примахина
Временное ограничение: от 0 до 24 часов
|
Это исследование предоставит информацию о дифференциальной фармакокинетике и метаболизме энантиомеров примахина у здоровых добровольцев.
Точная природа этих метаболитов будет определена на основе предыдущих исследований на животных и людях.
|
от 0 до 24 часов
|
|
уровни гемоглобина и метгемоглобина в крови после введения примахина
Временное ограничение: 0-72 часа
|
Для мониторинга уровней гемоглобина и метгемоглобина у здоровых добровольцев, получавших однократную дозу примахина, не превышающую 45 мг.
|
0-72 часа
|
|
Генотипирование цитохрома Р-450 (CYP)
Временное ограничение: день 0
|
Определить корреляцию между метаболизмом примахина и генотипом CYP 2D6.
|
день 0
|
Соавторы и исследователи
Следователи
- Главный следователь: Babu L Tekwani, Ph.D, University of Mississippi Medical Center
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Avula B, Tekwani BL, Chaurasiya ND, Nanayakkara NP, Wang YH, Khan SI, Adelli VR, Sahu R, Elsohly MA, McChesney JD, Khan IA, Walker LA. Profiling primaquine metabolites in primary human hepatocytes using UHPLC-QTOF-MS with 13C stable isotope labeling. J Mass Spectrom. 2013 Feb;48(2):276-85. doi: 10.1002/jms.3122.
- Avula B, Khan SI, Tekwani BL, Nanayakkara NP, McChesney JD, Walker LA, Khan IA. Analysis of primaquine and its metabolite carboxyprimaquine in biological samples: enantiomeric separation, method validation and quantification. Biomed Chromatogr. 2011 Sep;25(9):1010-7. doi: 10.1002/bmc.1557. Epub 2010 Nov 5.
- Baker JK, McChesney JD. Differential metabolism of the enantiomers of primaquine. J Pharm Sci. 1988 May;77(5):380-2. doi: 10.1002/jps.2600770503.
- Lu H. Stereoselectivity in drug metabolism. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2007 Apr;3(2):149-58. doi: 10.1517/17425255.3.2.149.
- Fasinu PS, Tekwani BL, Nanayakkara NP, Avula B, Herath HM, Wang YH, Adelli VR, Elsohly MA, Khan SI, Khan IA, Pybus BS, Marcsisin SR, Reichard GA, McChesney JD, Walker LA. Enantioselective metabolism of primaquine by human CYP2D6. Malar J. 2014 Dec 17;13:507. doi: 10.1186/1475-2875-13-507.
- Fasinu PS, Avula B, Tekwani BL, Nanayakkara NP, Wang YH, Bandara Herath HM, McChesney JD, Reichard GA, Marcsisin SR, Elsohly MA, Khan SI, Khan IA, Walker LA. Differential kinetic profiles and metabolism of primaquine enantiomers by human hepatocytes. Malar J. 2016 Apr 19;15:224. doi: 10.1186/s12936-016-1270-1.
- Graves PM, Gelband H, Garner P. Primaquine or other 8-aminoquinoline for reducing Plasmodium falciparum transmission. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Feb 19;(2):CD008152. doi: 10.1002/14651858.CD008152.pub4.
- Jin X, Pybus BS, Marcsisin R, Logan T, Luong TL, Sousa J, Matlock N, Collazo V, Asher C, Carroll D, Olmeda R, Walker LA, Kozar MP, Melendez V. An LC-MS based study of the metabolic profile of primaquine, an 8-aminoquinoline antiparasitic drug, with an in vitro primary human hepatocyte culture model. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2014 Jun;39(2):139-46. doi: 10.1007/s13318-013-0139-8.
- Mihaly GW, Ward SA, Edwards G, Orme ML, Breckenridge AM. Pharmacokinetics of primaquine in man: identification of the carboxylic acid derivative as a major plasma metabolite. Br J Clin Pharmacol. 1984 Apr;17(4):441-6. doi: 10.1111/j.1365-2125.1984.tb02369.x.
- Nanayakkara NP, Ager AL Jr, Bartlett MS, Yardley V, Croft SL, Khan IA, McChesney JD, Walker LA. Antiparasitic activities and toxicities of individual enantiomers of the 8-aminoquinoline 8-[(4-amino-1-methylbutyl)amino]-6-methoxy-4-methyl-5-[3,4-dichlorophenoxy]quinoline succinate. Antimicrob Agents Chemother. 2008 Jun;52(6):2130-7. doi: 10.1128/AAC.00645-07. Epub 2008 Mar 31.
- Nanayakkara NP, Tekwani BL, Herath HM, Sahu R, Gettayacamin M, Tungtaeng A, van Gessel Y, Baresel P, Wickham KS, Bartlett MS, Fronczek FR, Melendez V, Ohrt C, Reichard GA, McChesney JD, Rochford R, Walker LA. Scalable preparation and differential pharmacologic and toxicologic profiles of primaquine enantiomers. Antimicrob Agents Chemother. 2014 Aug;58(8):4737-44. doi: 10.1128/AAC.02674-13. Epub 2014 Jun 9.
- Potter BM, Xie LH, Vuong C, Zhang J, Zhang P, Duan D, Luong TL, Bandara Herath HM, Dhammika Nanayakkara NP, Tekwani BL, Walker LA, Nolan CK, Sciotti RJ, Zottig VE, Smith PL, Paris RM, Read LT, Li Q, Pybus BS, Sousa JC, Reichard GA, Marcsisin SR. Differential CYP 2D6 metabolism alters primaquine pharmacokinetics. Antimicrob Agents Chemother. 2015 Apr;59(4):2380-7. doi: 10.1128/AAC.00015-15. Epub 2015 Feb 2.
- Pybus BS, Marcsisin SR, Jin X, Deye G, Sousa JC, Li Q, Caridha D, Zeng Q, Reichard GA, Ockenhouse C, Bennett J, Walker LA, Ohrt C, Melendez V. The metabolism of primaquine to its active metabolite is dependent on CYP 2D6. Malar J. 2013 Jun 20;12:212. doi: 10.1186/1475-2875-12-212.
- Saunders D, Vanachayangkul P, Imerbsin R, Khemawoot P, Siripokasupkul R, Tekwani BL, Sampath A, Nanayakkara NP, Ohrt C, Lanteri C, Gettyacamin M, Teja-Isavadharm P, Walker L. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of (+)-primaquine and (-)-primaquine enantiomers in rhesus macaques (Macaca mulatta). Antimicrob Agents Chemother. 2014 Dec;58(12):7283-91. doi: 10.1128/AAC.02576-13. Epub 2014 Sep 29.
- Schmidt LH, Alexander S, Allen L, Rasco J. Comparison of the curative antimalarial activities and toxicities of primaquine and its d and l isomers. Antimicrob Agents Chemother. 1977 Jul;12(1):51-60. doi: 10.1128/AAC.12.1.51.
- Tekwani BL, Walker LA. 8-Aminoquinolines: future role as antiprotozoal drugs. Curr Opin Infect Dis. 2006 Dec;19(6):623-31. doi: 10.1097/QCO.0b013e328010b848.
- Tekwani BL, Avula B, Sahu R, Chaurasiya ND, Khan SI, Jain S, Fasinu PS, Herath HM, Stanford D, Nanayakkara NP, McChesney JD, Yates TW, ElSohly MA, Khan IA, Walker LA. Enantioselective pharmacokinetics of primaquine in healthy human volunteers. Drug Metab Dispos. 2015 Apr;43(4):571-7. doi: 10.1124/dmd.114.061127. Epub 2015 Jan 30.
- Vale N, Moreira R, Gomes P. Primaquine revisited six decades after its discovery. Eur J Med Chem. 2009 Mar;44(3):937-53. doi: 10.1016/j.ejmech.2008.08.011. Epub 2008 Sep 11.
- Vasquez-Vivar J, Augusto O. Hydroxylated metabolites of the antimalarial drug primaquine. Oxidation and redox cycling. J Biol Chem. 1992 Apr 5;267(10):6848-54.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оценивать)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- PQ Study 1
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
продукт, произведенный в США и экспортированный из США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .
Клинические исследования Примахин, R-примахин, S-примахин, SR примахин
-
Ulrika MorrisUppsala University; University of California, San Francisco; RTI International; Mahidol... и другие соавторыЗавершенныйМалярия | Плазмодиевые инфекцииТанзания