Olaparibe em homens com câncer de próstata bioquimicamente recorrente de alto risco após prostatectomia radical, com análise integrada de biomarcadores

Critério de inclusão:

1. Diagnóstico histológico de adenocarcinoma de próstata
2. É necessária terapia local prévia com prostatectomia, com tecido disponível da amostra de prostatectomia para enviar para testes genômicos e transcriptômicos.
3. Salvamento prévio ou radioterapia adjuvante são permitidos, mas não obrigatórios. A radioterapia deve ter sido concluída por pelo menos 6 meses.
4. PSA absoluto ≥1 ng/ml. PSA indetectável prévio pós-prostatectomia não é necessário.
5. PSADT ≤6 meses, com base em ≥3 medições consecutivas coletadas nos últimos 12 meses, com pelo menos 4 semanas de intervalo
6. Nenhuma evidência radiográfica de doença metastática por tomografia computadorizada e cintilografia óssea, realizada nas 4 semanas anteriores.
7. Testosterona sérica ≥ 150 ng/dl

8. Os participantes devem ter a função normal dos órgãos e da medula óssea medida dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo, conforme definido abaixo:

   • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL sem transfusão de sangue nos últimos 28 dias
   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   • Contagem de plaquetas ≥ 75 x 109/L
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN)
   • Aspartato aminotransferase (AST) (Transaminase glutâmica oxaloacética sérica (SGOT)) / Alanina aminotransferase (ALT) (Transaminase glutâmica piruvato sérica (SGPT)) <2,5 x limite superior institucional do normal. Observação: Pacientes com elevações de bilirrubina, AST ou ALT devem ser cuidadosamente avaliados quanto à etiologia dessa anormalidade antes da entrada e pacientes com evidência de infecção viral devem ser excluídos.

   • Os pacientes devem ter a depuração de creatinina estimada usando o Cockcroft

     • Equação de Gault de ≥51 mL/min:

   Depuração de creatinina estimada = (140-idade [anos]) x peso (kg) creatinina sérica (mg/dL) x 72

9. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
10. Os participantes do sexo masculino e seus parceiros, que são sexualmente ativos e com potencial para engravidar, devem concordar com o uso de duas formas altamente eficazes de contracepção em combinação [consulte o apêndice F para métodos aceitáveis], durante o período de tratamento do estudo e por 3 meses após última dose do medicamento do estudo para prevenir a gravidez em um parceiro.
11. Apenas para o estágio de enriquecimento do estudo (se necessário): confirmação de uma mutação deletéria suspeita/conhecida em um gene de interesse (ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C , RAD51D ou outros genes de reparo de DNA) por meio de testes certificados pela CLIA.

Critério de exclusão:

1. ADT anterior nos últimos 6 meses. ADT prévia em contexto de neoadjuvante/adjuvante primário; ADT prévia para recorrência bioquímica é permitida, desde que nenhuma ADT tenha sido administrada nos últimos 6 meses e a testosterona tenha se recuperado (>150 ng/dl). A duração total da ADT anterior não deve exceder 24 meses.
2. Anti-andrógeno oral anterior (por exemplo, bicalutamida, nilutamida, enzalutamida, apalutamida) ou inibidor da síntese de andrógenos (por exemplo, abiraterona, orteronel) nos últimos 6 meses. Terapia com inibidor de 5-alfa redutase (por exemplo, finasterida, dutasterida) é permitido, desde que o indivíduo esteja estável com a medicação nos últimos 6 meses.
3. Tratamento prévio com quimioterapia intravenosa.
4. Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo
5. Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante o último 1 mês.
6. Qualquer tratamento anterior com inibidor de PARP, incluindo olaparibe
7. ECG de repouso com QTc > 470 ms em 2 ou mais pontos de tempo em um período de 24 horas ou história familiar de síndrome do QT longo
8. O uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A conhecidos (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inibidores da protease potenciados com ritonavir ou cobicistate, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) ou inibidores moderados do CYP3A (p. ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamil). O período de washout necessário antes de iniciar olaparibe é de 2 semanas.
9. O uso concomitante de indutores potentes do CYP3A conhecidos (ex. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e erva de São João) ou indutores moderados do CYP3A (p. bosentana, efavirenz, modafinila). O período de washout necessário antes de iniciar olaparibe é de 5 semanas para fenobarbital e 3 semanas para outros agentes.
10. Síndrome mielodisplásica/leucemia mielóide aguda ou com características sugestivas de SMD/LMA.
11. Cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas após o início do tratamento do estudo e os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte.
12. Baixo risco médico devido a um distúrbio médico grave e descontrolado, doença sistêmica não maligna ou infecção ativa e descontrolada. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, arritmia ventricular não controlada, infarto do miocárdio recente (dentro de 3 meses), distúrbio convulsivo grave não controlado, doença pulmonar bilateral intersticial extensa em tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR) ou qualquer distúrbio psiquiátrico que proíba a obtenção de consentimento informado .
13. Incapaz de engolir a medicação administrada por via oral e pacientes com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção da medicação do estudo.
14. Pacientes imunocomprometidos, por exemplo, pacientes que são sorologicamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
15. Hipersensibilidade conhecida ao olaparibe ou a qualquer um dos excipientes do produto.
16. Hepatite ativa conhecida (i.e. Hepatite B ou C) devido ao risco de transmissão da infecção por sangue ou outros fluidos corporais
17. Transfusões de sangue total nos últimos 120 dias antes da entrada no estudo (concentrado de glóbulos vermelhos e transfusões de plaquetas são aceitáveis, para o tempo, consulte os critérios de inclusão nº 10)