Olaparib bei Männern mit biochemisch rezidivierendem Hochrisiko-Prostatakrebs nach radikaler Prostatektomie, mit integrierter Biomarker-Analyse

Einschlusskriterien:

1. Histologische Diagnose eines Adenokarzinoms der Prostata
2. Vorherige lokale Therapie mit Prostatektomie erforderlich, mit verfügbarem Gewebe aus Prostatektomieproben, die für genomische und transkriptomische Tests eingeschickt werden können.
3. Eine vorherige Salvage- oder adjuvante Strahlentherapie ist erlaubt, aber nicht vorgeschrieben. Die Strahlentherapie muss mindestens 6 Monate abgeschlossen sein.
4. Absoluter PSA-Wert ≥ 1 ng/ml. Ein vorheriges nicht nachweisbares PSA nach der Prostatektomie ist nicht erforderlich.
5. PSADT ≤6 Monate, basierend auf ≥3 aufeinanderfolgenden Messungen, die in den letzten 12 Monaten im Abstand von mindestens 4 Wochen erhoben wurden
6. Kein röntgenologischer Nachweis einer metastasierten Erkrankung durch CT-Scan und Knochenscan, durchgeführt innerhalb der letzten 4 Wochen.
7. Serumtestosteron ≥ 150 ng/dl

8. Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Knochenmarkfunktion aufweisen, die innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung der Studienbehandlung gemessen wurde, wie unten definiert:

   • Hämoglobin ≥ 10,0 g/dl ohne Bluttransfusion in den letzten 28 Tagen
   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   • Thrombozytenzahl ≥ 75 x 109/l
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   • Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT)) / Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT)) < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts. Hinweis: Patienten mit erhöhten Bilirubin-, AST- oder ALT-Werten sollten vor der Aufnahme gründlich auf die Ätiologie dieser Anomalie untersucht werden, und Patienten mit Anzeichen einer Virusinfektion sollten ausgeschlossen werden.

   • Die Kreatinin-Clearance der Patienten muss anhand des Cockcroft-Tests geschätzt werden

     • Gault-Gleichung von ≥51 ml/min:

   Geschätzte Kreatinin-Clearance = (140-Alter [Jahre]) x Gewicht (kg) Serum-Kreatinin (mg/dl) x 72

9. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
10. Männliche Teilnehmer und ihre Partner, die sexuell aktiv und im gebärfähigen Alter sind, müssen der Anwendung von zwei hochwirksamen Formen der Empfängnisverhütung in Kombination [siehe Anhang F für akzeptable Methoden] während der Dauer der Einnahme des Studienmedikaments und für 3 Monate danach zustimmen letzte Dosis des Studienmedikaments, um eine Schwangerschaft bei einem Partner zu verhindern.
11. Nur für die Anreicherungsphase der Studie (falls erforderlich): Bestätigung einer vermuteten/bekannten schädlichen Mutation in einem interessierenden Gen (ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C , RAD51D oder andere DNA-Reparaturgene) über CLIA-zertifizierte Tests.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige ADT in den letzten 6 Monaten. Vorherige ADT im Kontext neoadjuvanter/adjuvanter Grundschule; vorherige ADT wegen biochemischen Rezidivs ist erlaubt, solange keine ADT in den letzten 6 Monaten verabreicht wurde und Testosteron sich erholt hat (>150 ng/dl). Die Gesamtdauer der vorangegangenen ADT sollte 24 Monate nicht überschreiten.
2. Vorheriges orales Antiandrogen (z. Bicalutamid, Nilutamid, Enzalutamid, Apalutamid) oder Androgensynthesehemmer (z. Abirateron, Orteronel) in den letzten 6 Monaten. 5-Alpha-Reduktase-Hemmer-Therapie (z. Finasterid, Dutasterid) ist erlaubt, solange der Proband in den letzten 6 Monaten stabil mit Medikamenten behandelt wurde.
3. Vorbehandlung mit intravenöser Chemotherapie.
4. Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie
5. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat während der letzten 1 Monat.
6. Jede frühere Behandlung mit PARP-Hemmern, einschließlich Olaparib
7. Ruhe-EKG mit QTc > 470 ms zu 2 oder mehr Zeitpunkten innerhalb von 24 Stunden oder Familienanamnese mit langem QT-Syndrom
8. Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker CYP3A-Hemmer (z. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkte Protease-Inhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) oder moderate CYP3A-Inhibitoren (z. Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 2 Wochen.
9. Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker CYP3A-Induktoren (z. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) oder moderate CYP3A-Induktoren (z. Bosentan, Efavirenz, Modafinil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 5 Wochen für Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe.
10. Myelodysplastisches Syndrom/akute myeloische Leukämie oder mit Merkmalen, die auf MDS/AML hindeuten.
11. Größere Operation innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung und die Patienten müssen sich von allen Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben.
12. Geringes medizinisches Risiko aufgrund einer schweren, unkontrollierten medizinischen Störung, einer nicht bösartigen systemischen Erkrankung oder einer aktiven, unkontrollierten Infektion. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie, kürzlich (innerhalb von 3 Monaten) Myokardinfarkt, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, ausgedehnte interstitielle bilaterale Lungenerkrankung bei hochauflösender Computertomographie (HRCT) oder jede psychiatrische Störung, die das Einholen einer Einverständniserklärung verbietet .
13. Unfähig, oral verabreichte Medikamente zu schlucken, und Patienten mit Magen-Darm-Störungen, die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen.
14. Immungeschwächte Patienten, z. B. Patienten, von denen bekannt ist, dass sie serologisch positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind.
15. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Olaparib oder einen der sonstigen Bestandteile des Produkts.
16. Bekannte aktive Hepatitis (d. h. Hepatitis B oder C) aufgrund des Risikos einer Übertragung der Infektion durch Blut oder andere Körperflüssigkeiten
17. Vollbluttransfusionen in den letzten 120 Tagen vor Eintritt in die Studie (Transfusionen mit gepackten roten Blutkörperchen und Thrombozyten sind akzeptabel, für den Zeitpunkt siehe Einschlusskriterium Nr. 10)