Олапариб у мужчин с биохимически рецидивирующим раком предстательной железы высокого риска после радикальной простатэктомии с интегрированным анализом биомаркеров

Критерии включения:

1. Гистологический диагноз аденокарциномы предстательной железы
2. Требуется предварительная местная терапия с простатэктомией, с доступной тканью из образца простатэктомии для отправки на геномное и транскриптомное тестирование.
3. Предварительная спасательная или адъювантная лучевая терапия разрешена, но не обязательна. Лучевая терапия должна быть завершена в течение не менее 6 месяцев.
4. Абсолютный ПСА ≥1 нг/мл. Предшествующий неопределяемый ПСА после простатэктомии не требуется.
5. PSADT ≤6 месяцев, основанный на ≥3 последовательных измерениях, собранных за последние 12 месяцев, с интервалом не менее 4 недель
6. Отсутствие рентгенологических признаков метастатического заболевания при компьютерной томографии и сканировании костей, выполненных в течение предшествующих 4 недель.
7. Тестостерон в сыворотке ≥ 150 нг/дл

8. У участников должна быть измерена нормальная функция органов и костного мозга в течение 28 дней до введения исследуемого лечения, как определено ниже:

   • Гемоглобин ≥ 10,0 г/дл без переливания крови в течение последних 28 дней
   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л
   • Количество тромбоцитов ≥ 75 x 109/л
   • Общий билирубин ≤ 1,5 x установленный верхний предел нормы (ВГН)
   • Аспартатаминотрансфераза (AST) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT)) / аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутаминовая пируваттрансаминаза (SGPT)) <2,5 x установленный верхний предел нормы. Примечание. Пациенты с повышенным уровнем билирубина, АСТ или АЛТ должны быть тщательно обследованы на предмет этиологии этого отклонения до включения в исследование, а пациенты с признаками вирусной инфекции должны быть исключены.

   • У пациентов должен быть определен клиренс креатинина с помощью шкалы Кокрофта.

     • Уравнение Голта ≥51 мл/мин:

   Расчетный клиренс креатинина = (140 лет [лет]) x вес (кг) креатинин сыворотки (мг/дл) x 72

9. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1
10. Участники мужского пола и их партнеры, ведущие половую жизнь и способные к деторождению, должны дать согласие на использование двух высокоэффективных форм контрацепции в комбинации [см. приложение F для получения сведений о приемлемых методах] в течение периода приема исследуемого препарата и в течение 3 месяцев после него. последняя доза исследуемого препарата для предотвращения беременности у партнерши.
11. Только для стадии обогащения (при необходимости): Подтверждение предполагаемой/известной вредной мутации в интересующем гене (ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C , RAD51D или другие гены репарации ДНК) с помощью сертифицированного тестирования CLIA.

Критерий исключения:

1. Предыдущее ADT в течение последних 6 месяцев. Предшествующая ГТ в контексте неоадъювантной/адъювантной первичной терапии; предшествующая ГТ для биохимического рецидива разрешена, если ГТ не применялась в течение последних 6 месяцев и уровень тестостерона восстановился (>150 нг/дл). Общая продолжительность предшествующего ADT не должна превышать 24 месяцев.
2. Предшествующий пероральный прием антиандрогенов (например, бикалутамид, нилутамид, энзалутамид, апалутамид) или ингибитор синтеза андрогенов (например, абиратерон, ортеронел) в течение последних 6 мес. Терапия ингибитором 5-альфа-редуктазы (например, финастерид, дутастерид) разрешен, если субъект стабильно принимает лекарства в течение последних 6 месяцев.
3. Предшествующее лечение внутривенной химиотерапией.
4. Участие в планировании и/или проведении исследования
5. Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последнего 1 месяца.
6. Любое предыдущее лечение ингибитором PARP, включая олапариб
7. ЭКГ в покое с QTc> 470 мс в 2 или более временных точках в течение 24 часов или в семейном анамнезе синдрома удлиненного интервала QT
8. Одновременное применение известных сильных ингибиторов CYP3A (например, итраконазол, телитромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром или кобицистатом, индинавир, саквинавир, нелфинавир, боцепревир, телапревир) или умеренные ингибиторы CYP3A (например, ципрофлоксацин, эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил). Необходимый период вымывания перед началом приема олапариба составляет 2 недели.
9. Одновременное применение известных сильных индукторов CYP3A (например, фенобарбитал, энзалутамид, фенитоин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, карбамазепин, невирапин и зверобой) или умеренные индукторы CYP3A (например, бозентан, эфавиренц, модафинил). Необходимый период вымывания перед началом приема олапариба составляет 5 недель для фенобарбитала и 3 недели для других препаратов.
10. Миелодиспластический синдром/острый миелоидный лейкоз или признаки, указывающие на МДС/ОМЛ.
11. Серьезная операция в течение 2 недель после начала исследуемого лечения, и пациенты должны оправиться от любых последствий любой серьезной операции.
12. Низкий медицинский риск из-за серьезного неконтролируемого медицинского расстройства, незлокачественного системного заболевания или активной неконтролируемой инфекции. Примеры включают, помимо прочего, неконтролируемую желудочковую аритмию, недавно перенесенный (в течение 3 месяцев) инфаркт миокарда, неконтролируемый большой судорожный синдром, обширное интерстициальное двустороннее заболевание легких по данным компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР) или любое психическое расстройство, которое препятствует получению информированного согласия. .
13. Неспособность проглотить лекарство, вводимое перорально, и пациенты с желудочно-кишечными расстройствами, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого лекарства.
14. Пациенты с ослабленным иммунитетом, например, пациенты, у которых известно, что они являются серологически положительными в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
15. Известная гиперчувствительность к олапарибу или любому из вспомогательных веществ продукта.
16. Известный активный гепатит (т. Гепатит B или C) из-за риска передачи инфекции через кровь или другие жидкости организма
17. Переливание цельной крови за последние 120 дней до включения в исследование (приемлемы переливания эритроцитарной массы и тромбоцитов, сроки см. в критериях включения № 10)