Olaparib en hombres con cáncer de próstata bioquímicamente recurrente de alto riesgo después de una prostatectomía radical, con análisis integrado de biomarcadores

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico histológico de adenocarcinoma de próstata
2. Se requiere terapia local previa con prostatectomía, con tejido disponible de la muestra de prostatectomía para enviar para pruebas genómicas y transcriptómicas.
3. Se permite la radioterapia previa de rescate o adyuvante, pero no es obligatoria. La radioterapia debe haberse completado durante al menos 6 meses.
4. PSA absoluto ≥1 ng/ml. No se requiere post-prostatectomía previa de PSA indetectable.
5. PSADT ≤6 meses, basado en ≥3 mediciones consecutivas recopiladas en los últimos 12 meses, con al menos 4 semanas de diferencia
6. Sin evidencia radiográfica de enfermedad metastásica por tomografía computarizada y gammagrafía ósea, realizadas dentro de las 4 semanas anteriores.
7. Testosterona sérica ≥ 150 ng/dl

8. Los participantes deben tener una función normal de los órganos y la médula ósea medida dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio, como se define a continuación:

   • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL sin transfusión de sangre en los últimos 28 días
   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L
   • Recuento de plaquetas ≥ 75 x 109/L
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN)
   • Aspartato aminotransferasa (AST) (Transaminasa glutámica oxaloacética sérica (SGOT)) / Alanina aminotransferasa (ALT) (Transaminasa glutámica piruvato sérica (SGPT)) <2,5 veces el límite superior institucional de la normalidad. Nota: Los pacientes con elevaciones de bilirrubina, AST o ALT deben evaluarse minuciosamente para determinar la etiología de esta anomalía antes de ingresar y deben excluirse los pacientes con evidencia de infección viral.

   • Los pacientes deben tener una depuración de creatinina estimada usando el Cockcroft

     • Ecuación de Gault de ≥51 mL/min:

   Aclaramiento de creatinina estimado = (140-edad [años]) x peso (kg) creatinina sérica (mg/dL) x 72

9. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1
10. Los participantes masculinos y sus parejas, que son sexualmente activos y en edad fértil, deben aceptar el uso de dos formas anticonceptivas altamente efectivas en combinación [consulte el apéndice F para conocer los métodos aceptables], durante el período de tratamiento del estudio y durante 3 meses después. última dosis del fármaco del estudio para prevenir el embarazo en una pareja.
11. Solo para la etapa de enriquecimiento del ensayo (si es necesario): Confirmación de una mutación nociva sospechosa/conocida en un gen de interés (ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C , RAD51D u otros genes de reparación del ADN) a través de pruebas certificadas por CLIA.

Criterio de exclusión:

1. ADT anterior en los últimos 6 meses. TPA previo en contexto de neoadyuvante/adyuvante primario; Se permite TPA previa por recurrencia bioquímica, siempre que no se haya administrado TPA en los últimos 6 meses y se haya recuperado la testosterona (>150 ng/dl). La duración total del ADT anterior no debe exceder los 24 meses.
2. Antiandrógeno oral previo (p. bicalutamida, nilutamida, enzalutamida, apalutamida) o un inhibidor de la síntesis de andrógenos (p. abiraterona, orteronel) en los últimos 6 meses. Tratamiento con inhibidores de la 5-alfa reductasa (p. finasterida, dutasterida), siempre que el sujeto se haya mantenido estable con la medicación durante los últimos 6 meses.
3. Tratamiento previo con quimioterapia intravenosa.
4. Participación en la planificación y/o realización del estudio.
5. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante el último mes.
6. Cualquier tratamiento previo con inhibidor de PARP, incluido olaparib
7. ECG en reposo con QTc > 470 ms en 2 o más puntos de tiempo dentro de un período de 24 horas o antecedentes familiares de síndrome de QT largo
8. El uso concomitante de inhibidores potentes conocidos de CYP3A (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inhibidores moderados de CYP3A (p. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamilo). El período de lavado requerido antes de comenzar con olaparib es de 2 semanas.
9. El uso concomitante de inductores potentes conocidos de CYP3A (p. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan) o inductores moderados de CYP3A (p. bosentán, efavirenz, modafinilo). El período de lavado requerido antes de comenzar con olaparib es de 5 semanas para fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes.
10. Síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda o con características sugestivas de MDS/AML.
11. Cirugía mayor dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio y los pacientes deben haberse recuperado de cualquier efecto de cualquier cirugía mayor.
12. Riesgo médico bajo debido a un trastorno médico grave no controlado, enfermedad sistémica no maligna o infección activa no controlada. Los ejemplos incluyen, entre otros, arritmia ventricular no controlada, infarto de miocardio reciente (en los últimos 3 meses), trastorno convulsivo mayor no controlado, enfermedad pulmonar intersticial bilateral extensa en una tomografía computarizada de alta resolución (HRCT) o cualquier trastorno psiquiátrico que prohíba obtener un consentimiento informado. .
13. Incapacidad para tragar la medicación administrada por vía oral y pacientes con trastornos gastrointestinales que probablemente interfieran con la absorción de la medicación del estudio.
14. Pacientes inmunocomprometidos, por ejemplo, pacientes que se sabe que son serológicamente positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
15. Hipersensibilidad conocida a olaparib o a alguno de los excipientes del producto.
16. Hepatitis activa conocida (es decir, Hepatitis B o C) debido al riesgo de transmisión de la infección a través de la sangre u otros fluidos corporales
17. Transfusiones de sangre total en los últimos 120 días antes de ingresar al estudio (se aceptan transfusiones de concentrados de glóbulos rojos y plaquetas; para conocer el momento, consulte el criterio de inclusión n.º 10)