Olaparib negli uomini con carcinoma prostatico ricorrente biochimicamente ad alto rischio dopo prostatectomia radicale, con analisi integrata dei biomarcatori

Criterio di inclusione:

1. Diagnosi istologica di adenocarcinoma della prostata
2. È richiesta una precedente terapia locale con prostatectomia, con tessuto disponibile da campione di prostatectomia da inviare per test genomico e trascrittomico.
3. La precedente radioterapia di salvataggio o adiuvante è consentita ma non obbligatoria. La radioterapia deve essere stata completata per almeno 6 mesi.
4. PSA assoluto ≥1 ng/ml. Non è richiesta una precedente post-prostatectomia con PSA non rilevabile.
5. PSADT ≤6 mesi, basato su ≥3 misurazioni consecutive raccolte negli ultimi 12 mesi, a distanza di almeno 4 settimane
6. Nessuna evidenza radiografica di malattia metastatica mediante TAC e scintigrafia ossea, eseguite nelle 4 settimane precedenti.
7. Testosterone sierico ≥ 150 ng/dl

8. I partecipanti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo osseo misurata entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio come definito di seguito:

   • Emoglobina ≥ 10,0 g/dL senza trasfusioni di sangue negli ultimi 28 giorni
   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   • Conta piastrinica ≥ 75 x 109/L
   • Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN)
   • Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi (SGOT))/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammico piruvato transaminasi (SGPT)) <2,5 x limite superiore istituzionale del normale. Nota: i pazienti con aumenti di bilirubina, AST o ALT devono essere accuratamente valutati per l'eziologia di questa anomalia prima dell'ingresso e i pazienti con evidenza di infezione virale devono essere esclusi.

   • I pazienti devono avere la clearance della creatinina stimata utilizzando il Cockcroft

     • Equazione di Gault di ≥51 ml/min:

   Clearance stimata della creatinina = (140-età [anni]) x peso (kg) creatinina sierica (mg/dL) x 72

9. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
10. I partecipanti di sesso maschile e i loro partner, che sono sessualmente attivi e potenzialmente fertili, devono accettare l'uso di due forme di contraccezione altamente efficaci in combinazione [vedere l'appendice F per i metodi accettabili], per tutto il periodo di assunzione del trattamento in studio e per 3 mesi dopo ultima dose del farmaco in studio per prevenire la gravidanza in un partner.
11. Solo per la fase di arricchimento della sperimentazione (se necessario): conferma di una mutazione deleteria sospetta/nota in un gene di interesse (ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C , RAD51D o altri geni di riparazione del DNA) tramite test certificati CLIA.

Criteri di esclusione:

1. Precedente ADT negli ultimi 6 mesi. Precedente ADT nel contesto del primario neoadiuvante/adiuvante; è consentita una precedente ADT per recidiva biochimica, purché non sia stata somministrata ADT negli ultimi 6 mesi e il testosterone si sia ripreso (>150 ng/dl). La durata totale dell'ADT precedente non deve superare i 24 mesi.
2. Un precedente anti-androgeno orale (ad es. bicalutamide, nilutamide, enzalutamide, apalutamide) o inibitore della sintesi degli androgeni (ad es. abiraterone, orteronel) negli ultimi 6 mesi. terapia con inibitori della 5-alfa reduttasi (ad es. finasteride, dutasteride) è consentito, a condizione che il soggetto sia stato in terapia stabile negli ultimi 6 mesi.
3. Precedente trattamento con chemioterapia per via endovenosa.
4. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio
5. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale nell'ultimo mese.
6. Qualsiasi precedente trattamento con inibitore di PARP, incluso olaparib
7. ECG a riposo con QTc > 470 msec su 2 o più punti temporali entro un periodo di 24 ore o storia familiare di sindrome del QT lungo
8. L'uso concomitante di potenti inibitori noti del CYP3A (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inibitori moderati del CYP3A (es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 2 settimane.
9. L'uso concomitante di potenti induttori noti del CYP3A (ad es. fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) o moderati induttori del CYP3A (es. bosentan, efavirenz, modafinil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 5 settimane per il fenobarbital e di 3 settimane per altri agenti.
10. Sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta o con caratteristiche indicative di MDS/AML.
11. Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio e i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico importante.
12. Scarso rischio medico a causa di un disturbo medico grave e non controllato, di una malattia sistemica non maligna o di un'infezione attiva e non controllata. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, aritmia ventricolare non controllata, infarto del miocardio recente (entro 3 mesi), disturbo convulsivo maggiore non controllato, malattia polmonare bilaterale interstiziale estesa alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) o qualsiasi disturbo psichiatrico che proibisce l'ottenimento del consenso informato .
13. Incapace di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che potrebbero interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
14. Pazienti immunocompromessi, ad esempio pazienti noti per essere sierologicamente positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
15. Ipersensibilità nota a olaparib o ad uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto.
16. Epatite attiva nota (es. Epatite B o C) a causa del rischio di trasmissione dell'infezione attraverso il sangue o altri fluidi corporei
17. Trasfusioni di sangue intero negli ultimi 120 giorni prima dell'ingresso nello studio (sono accettabili trasfusioni di globuli rossi concentrati e di piastrine, per la tempistica fare riferimento ai criteri di inclusione n.10)