Olaparib u mužů s vysoce rizikovým biochemicky recidivujícím karcinomem prostaty po radikální prostatektomii s integrovanou analýzou biomarkerů

Kritéria pro zařazení:

1. Histologická diagnostika adenokarcinomu prostaty
2. Je nutná předchozí lokální terapie s prostatektomií, s dostupnou tkání ze vzorku prostatektomie k odeslání na genomické a transkriptomické testování.
3. Předchozí záchranná nebo adjuvantní radiační terapie je povolena, ale není nařízena. Radiační terapie musí být dokončena po dobu nejméně 6 měsíců.
4. Absolutní PSA ≥1 ng/ml. Předchozí nedetekovatelný PSA po prostatektomii není vyžadován.
5. PSADT ≤ 6 měsíců, na základě ≥ 3 po sobě jdoucích měření odebraných za posledních 12 měsíců, s odstupem alespoň 4 týdnů
6. Žádný rentgenový důkaz metastatického onemocnění pomocí CT skenu a kostního skenu provedeného během předchozích 4 týdnů.
7. Sérový testosteron ≥ 150 ng/dl

8. Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně měřenou během 28 dnů před podáním studijní léčby, jak je definováno níže:

   • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dl bez krevní transfuze v posledních 28 dnech
   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   • Počet krevních destiček ≥ 75 x 109/l
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN)
   • Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamová oxalooctová transamináza (SGOT)) / alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamová pyruváttransamináza (SGPT)) <2,5 x institucionální horní hranice normálu. Poznámka: U pacientů se zvýšením bilirubinu, AST nebo ALT by měla být před vstupem důkladně vyšetřena etiologie této abnormality a pacienti s prokázanou virovou infekcí by měli být vyloučeni.

   • Pacienti musí mít clearance kreatininu odhadnutou pomocí Cockcrofta

     • Gaultova rovnice ≥51 ml/min:

   Odhadovaná clearance kreatininu = (140 let [roky]) x hmotnost (kg) sérový kreatinin (mg/dl) x 72

9. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
10. Mužští účastníci a jejich partnerky, kteří jsou sexuálně aktivní a mohou otěhotnět, musí souhlasit s používáním dvou vysoce účinných forem antikoncepce v kombinaci (přípustné metody viz příloha F), a to po celou dobu užívání studijní léčby a 3 měsíce po jejím ukončení. poslední dávka studovaného léku k zabránění těhotenství u partnera.
11. Pouze pro fázi obohacení studie (je-li to nutné): Potvrzení suspektní/známé škodlivé mutace v genu zájmu (ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C , RAD51D nebo jiné geny pro opravu DNA) prostřednictvím testování s certifikací CLIA.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí ADT za posledních 6 měsíců. Předchozí ADT v kontextu neoadjuvantní/adjuvantní primární; předchozí ADT pro biochemickou recidivu je povolena, pokud nebyla v posledních 6 měsících podána žádná ADT a testosteron se obnovil (>150 ng/dl). Celková doba předchozí ADT by neměla přesáhnout 24 měsíců.
2. Předchozí perorální antiandrogen (např. bicalutamid, nilutamid, enzalutamid, apalutamid) nebo inhibitor syntézy androgenů (např. abirateron, orteronel) v posledních 6 měsících. Léčba inhibitorem 5-alfa reduktázy (např. finasterid, dutasterid) je povoleno, pokud je subjekt stabilní na medikaci po dobu posledních 6 měsíců.
3. Předchozí léčba intravenózní chemoterapií.
4. Zapojení do plánování a/nebo provádění studie
5. Účast v jiné klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledního 1 měsíce.
6. Jakákoli předchozí léčba inhibitorem PARP, včetně olaparibu
7. Klidové EKG s QTc > 470 ms ve 2 nebo více časových bodech během 24 hodin nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT
8. Současné užívání známých silných inhibitorů CYP3A (např. itrakonazol, telithromycin, klarithromycin, inhibitory proteázy zesílené ritonavirem nebo kobicistatem, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) nebo středně silné inhibitory CYP3A (např. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Požadovaná doba vymývání před zahájením léčby olaparibem je 2 týdny.
9. Současné užívání známých silných induktorů CYP3A (např. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin a třezalka tečkovaná) nebo středně silné induktory CYP3A (např. bosentan, efavirenz, modafinil). Požadované vymývací období před zahájením léčby olaparibem je 5 týdnů u fenobarbitalu a 3 týdny u jiných látek.
10. Myelodysplastický syndrom/akutní myeloidní leukémie nebo s rysy připomínajícími MDS/AML.
11. Velký chirurgický zákrok do 2 týdnů od zahájení studijní léčby a pacienti se musí zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli velkého chirurgického zákroku.
12. Nízké zdravotní riziko v důsledku vážné, nekontrolované zdravotní poruchy, nezhoubného systémového onemocnění nebo aktivní nekontrolované infekce. Příklady zahrnují, ale nejsou omezeny na nekontrolovanou komorovou arytmii, nedávný (během 3 měsíců) infarkt myokardu, nekontrolované závažné záchvatové onemocnění, rozsáhlé intersticiální bilaterální plicní onemocnění na skenování počítačovou tomografií s vysokým rozlišením (HRCT) nebo jakoukoli psychiatrickou poruchu, která znemožňuje získání informovaného souhlasu .
13. Neschopnost spolknout orálně podávanou medikaci a pacienti s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně interferují s absorpcí studované medikace.
14. Imunokompromitovaní pacienti, např. pacienti, o kterých je známo, že jsou sérologicky pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV).
15. Známá přecitlivělost na olaparib nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku.
16. Známá aktivní hepatitida (tj. Hepatitida B nebo C) kvůli riziku přenosu infekce krví nebo jinými tělními tekutinami
17. Transfuze plné krve v posledních 120 dnech před vstupem do studie (sbalené červené krvinky a krevní destičky jsou přijatelné, načasování viz kritéria pro zařazení č. 10)