IMA970A Plus CV8102 em pacientes com carcinoma hepatocelular em estágio muito inicial, inicial e intermediário

Critério de inclusão:

1. Idade mínima de 18 anos
2. Tipo HLA: HLA-A*02 e/ou HLA-A*24 positivo (Triagem 1)

3. Estágio muito inicial, inicial e intermediário (Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) estágio 0, doença A, B) carcinoma hepatocelular (CHC) diagnosticado por biópsia ou tecido ressecado (diagnóstico histológico) ou achados de imagem (critérios não invasivos) seguindo qualquer padrão tratamento (ex. ressecção hepática, Ablação por Radiofrequência / Injeção Percutânea de Etanol (RFA/PEI), Quimioembolização Transarterial (TACE) e SIRT) e sem qualquer evidência de doença ativa que justifique tratamento adicional

   1. O diagnóstico histopatológico de CHC baseado em biópsia é necessário para todos os nódulos que ocorrem em fígados não cirróticos e para aqueles casos com aparência de imagem inconclusiva ou atípica em fígados cirróticos
   2. Critérios não invasivos só podem ser aplicados a pacientes cirróticos e precisam ser baseados em técnicas de imagem obtidas por tomografia computadorizada multidetectores de 4 fases ou ressonância magnética com contraste dinâmico e na identificação da característica típica do CHC (hipervascular na artéria fase com washout na veia portal ou fase tardia). Uma técnica de imagem é suficiente para nódulos com mais de 1 cm (> 1 cm) de diâmetro.
4. Pacientes para os quais nenhuma terapia antitumoral padrão é indicada nos próximos 3 meses (até após a visita 7); posteriormente, quaisquer terapias antitumorais padrão aplicadas para o tratamento de BCLC estágio 0, A e B HCC (por exemplo, RFA/PEI, TACE e SIRT) podem ser aplicados em combinação com o tratamento do estudo. Pacientes para os quais o tratamento para doença avançada (p. sorafenibe) for indicado será retirado do tratamento do estudo.
5. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0
6. Doença de Child-Pugh A5-6 e B7 ou sem comprometimento da função hepática
7. Capaz de entender a natureza do estudo e dar consentimento informado por escrito
8. Vontade e capacidade de cumprir o protocolo do estudo durante o estudo

9. Pacientes do sexo feminino na pós-menopausa (sem menstruação por no mínimo 1 ano sem qualquer causa médica alternativa), ou cirurgicamente estéreis (salpingectomia bilateral, ooforectomia bilateral ou histerectomia) ou praticam um método altamente eficaz de controle de natalidade a partir da assinatura do IC 2 pelo paciente para visitar 10/EoV ou última visita do estudo

   1. Contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progestagênio) associada à inibição da ovulação aplicada intravaginal ou transdérmica por no mínimo 1 ciclo completo (com base no período do ciclo menstrual habitual da paciente) antes da primeira aplicação do medicamento do estudo
   2. Contracepção hormonal apenas com progestagênio associada à inibição da ovulação aplicada por meio de injeção ou implante por um mínimo de 1 ciclo completo (com base no período do ciclo menstrual habitual da paciente) antes da primeira aplicação do medicamento do estudo
   3. A abstinência total de relações sexuais é aceitável, se for estabelecida antes do ensaio e se este for o estilo de vida preferido e habitual do paciente.
   4. Dispositivo intrauterino (DIU) e sistema liberador de hormônio intrauterino (SIU).
10. Pacientes do sexo masculino dispostos a usar contracepção (preservativos com geleia ou creme espermicida) ou submetidos a orquiectomia bilateral e suas mulheres não grávidas WOCBP (mulheres com potencial para engravidar) dispostas a usar contracepção (um método altamente eficaz de controle de natalidade, consulte os critérios acima) de assinatura do IC 2 pelo paciente para a visita 10/EOV ou última visita do estudo, porém, pelo menos 100 dias após a aplicação do CY na Visita C

Critério de exclusão:

1. Qualquer tratamento antitumoral sistêmico anterior (incluindo medicamento ou regime de tratamento, aprovado ou experimental) dentro de 2 semanas antes da aplicação de CY
2. Participação simultânea em um ensaio clínico
3. Pacientes transplantados de fígado; pacientes que estão na lista de espera para transplante de fígado podem ser inscritos
4. História de outras neoplasias malignas nos últimos 3 anos, exceto adequadamente tratadas, exceto carcinoma cervical in situ, carcinoma basocelular e tumores superficiais da bexiga [Ta, Tis e T1] ou qualquer câncer tratado curativamente > 3 anos antes da assinatura do IC 2 pelo paciente
5. Pacientes com histórico ou evidência de doença autoimune sistêmica, por ex. artrite reumatoide, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico (LES), esclerodermia, síndrome de Sjögren, granulomatose de Wegener, síndrome de Guillain-Barre
6. Necessidade de tratamento concomitante com drogas imunossupressoras ou outras drogas modificadoras do sistema imunológico. É permitido o uso de esteróides inalatórios e aplicados por via nasal, bem como esteróides tópicos fora da área de vacinação
7. Qualquer condição clinicamente diagnosticada ou suspeita de imunodeficiência ou histórico médico da mesma
8. Infecção por HIV conhecida
9. Qualquer outra infecção conhecida com um agente biológico que possa causar uma doença grave e represente um perigo grave para o pessoal do laboratório que trabalha no sangue ou tecido dos pacientes. Exemplos são: raiva, Mycobacterium leprae, Plasmodium falciparum, Coccidiodes immitis
10. Infecções agudas e ativas que requerem antibióticos orais ou intravenosos, terapia antiviral ou antifúngica nos 30 dias anteriores à assinatura do CI 2 pelo paciente (exceção: infecções pelo vírus da hepatite B (HBV) e/ou vírus da hepatite C (HCV); infecções de ação direta antivirais podem ser aplicados conforme indicação médica.)
11. Pacientes em diálise renal ou com insuficiência renal crônica relevante

12. Valores laboratoriais anormais conforme especificado abaixo:

    1. Hematologia: Hemoglobina (< 8,5 g/dl), plaquetas (< 75.000/µl), leucócitos (< 2.500/µl), neutrófilos (< 1.000/µl), linfócitos (< 500/µl)
    2. Função hepática: bilirrubina sérica (≥ 3 x LSN), Alanina aminotransferase (ALAT) ou Aspartato aminotransferase (ASAT) (≥ 5 x LSN)
    3. Função renal: creatinina sérica (≥ 1,5 x LSN)
13. Pacientes com transtorno convulsivo que requerem medicação (como esteróides ou drogas antiepilépticas)
14. Encefalopatia
15. Ascite clinicamente relevante, com exceção apenas de pacientes que permanecem livres de ascite sintomática sob uso de diuréticos de baixa dosagem (espironolactona >100 mg/dia e furosemida >40 mg/dia).
16. Hipersensibilidade aos medicamentos do estudo (CY, IMA970A ou CV8102), incluindo excipientes e ao agente de contraste para TC/RM
17. Alergia tipo I conhecida a antibióticos beta-lactâmicos
18. Evidência de abuso atual de álcool ou drogas
19. Paciente dependente do patrocinador ou de um investigador (p. empregado, parente)

20. Doença intercorrente grave que, de acordo com o investigador, representa um risco indevido para o paciente ao participar do estudo, incluindo, entre outros, qualquer um dos seguintes:

    1. Doença cardiovascular clinicamente significativa (por exemplo, hipertensão não controlada; arritmia cardíaca clinicamente significativa, prolongamento do intervalo QT clinicamente significativo),
    2. Insuficiência cardíaca congestiva classe III-IV da New York Heart Association,
    3. Doença vascular periférica sintomática,
    4. Disfunção pulmonar grave,
    5. Doença psiquiátrica ou situação social conhecida que impediria a adesão ao estudo.
    6. Condição inflamatória sistêmica

21. Menos de 6 meses desde qualquer um dos seguintes:

    1. Infarto do miocárdio,
    2. Angina de peito grave ou instável,
    3. Enxerto de revascularização do miocárdio ou periférico,
    4. Evento cerebrovascular incl. ataque isquêmico transitório,
    5. Embolia pulmonar/trombose venosa profunda (TVP)
22. Pacientes com contra-indicações para o tratamento com ciclofosfamida (infecções agudas, aplasia da medula óssea, infecção do trato urinário, toxicidade urotelial aguda de quimioterapia citotóxica ou radioterapia, obstrução do fluxo urinário)
23. Gravidez ou amamentação
24. Qualquer condição que, no julgamento do investigador, coloque o paciente em risco indevido ou interfira nos resultados do estudo