IMA970A Plus CV8102 chez les patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire de stade très précoce, précoce et intermédiaire

Critère d'intégration:

1. Âgé d'au moins 18 ans
2. Type HLA : HLA-A*02 et/ou HLA-A*24 positif (dépistage 1)

3. Stade très précoce, précoce et intermédiaire (Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stade 0, maladie A, B) carcinome hépatocellulaire (CHC) diagnostiqué par biopsie ou tissu réséqué (diagnostic pathohistologique) ou résultats d'imagerie (critères non invasifs) selon n'importe quelle norme traitement (par ex. résection hépatique, ablation par radiofréquence / injection percutanée d'éthanol (RFA/PEI), chimioembolisation transartérielle (TACE) et SIRT) et sans aucun signe de maladie active justifiant un traitement supplémentaire

   1. Le diagnostic pathohistologique du CHC basé sur la biopsie est requis pour tous les nodules survenant dans les foies non cirrhotiques, et pour les cas avec une apparence d'imagerie non concluante ou atypique dans les foies cirrhotiques
   2. Les critères non invasifs ne peuvent être appliqués qu'aux patients cirrhotiques et doivent être basés sur des techniques d'imagerie obtenues par scanner multi-détecteurs 4 phases ou IRM dynamique à contraste amélioré et sur l'identification du signe distinctif typique du CHC (hypervascularisation de l'artère phase avec lavage en phase veineuse portale ou phase retardée). Une technique d'imagerie suffit pour les nodules au-delà de 1 cm (> 1 cm) de diamètre.
4. Patients pour lesquels aucun traitement anti-tumoral standard n'est indiqué pendant les 3 prochains mois (jusqu'à la visite 7) ; par la suite, toute thérapie antitumorale standard appliquée pour le traitement du CHC de stade BCLC 0, A et B (par ex. RFA/PEI, TACE et SIRT) peuvent être appliqués en association avec le traitement à l'étude. Patients pour lesquels un traitement pour une maladie avancée (par ex. sorafenib) est indiqué sera retiré du traitement à l'étude.
5. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0
6. Maladie de Child-Pugh A5-6 et B7 ou absence d'altération de la fonction hépatique
7. Capable de comprendre la nature de l'étude et de donner un consentement éclairé écrit
8. Volonté et capacité à se conformer au protocole d'étude pendant toute la durée de l'étude

9. Patientes post-ménopausées (absence de règles pendant au moins 1 an sans autre cause médicale), ou chirurgicalement stériles (salpingectomie bilatérale, ovariectomie bilatérale ou hystérectomie) ou pratiquant une méthode contraceptive très efficace dès la signature de l'IC 2 par le patient pour visiter 10/EoV ou dernière visite d'étude

   1. Contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à une inhibition de l'ovulation appliquée par voie intravaginale ou transdermique pendant au moins 1 cycle complet (sur la base de la période habituelle du cycle menstruel de la patiente) avant la première application du médicament à l'étude
   2. Contraception hormonale progestative uniquement associée à une inhibition de l'ovulation appliquée par injection ou implant pendant au moins 1 cycle complet (basé sur la période habituelle du cycle menstruel de la patiente) avant la première application du médicament à l'étude
   3. L'abstinence totale de rapports sexuels est acceptable, si elle a été établie avant l'essai et s'il s'agit du mode de vie préféré et habituel du patient.
   4. Dispositif intra-utérin (DIU) et système intra-utérin de libération d'hormones (SIU).
10. Patients de sexe masculin souhaitant utiliser une contraception (préservatifs avec gelée ou crème spermicide) ou ayant subi une orchidectomie bilatérale et son WOCBP non enceinte (femme en âge de procréer partenaire potentiel) souhaitant utiliser une contraception (une méthode très efficace de contrôle des naissances, voir les critères ci-dessus) de signature de IC 2 par le patient à la visite 10/EOV ou dernière visite d'étude, cependant, au moins 100 jours après l'application de CY à la visite C

Critère d'exclusion:

1. Tout traitement anti-tumoral systémique antérieur (y compris médicament ou régime de traitement, approuvé ou expérimental) dans les 2 semaines précédant l'application CY
2. Participation simultanée à un essai clinique
3. Patients greffés du foie ; les patients qui sont sur la liste d'attente d'une greffe de foie sont autorisés à s'inscrire
4. Antécédents d'autres tumeurs malignes au cours des 3 dernières années, à l'exception des cancers traités de manière adéquate, à l'exception du carcinome cervical in situ, du carcinome basocellulaire et des tumeurs superficielles de la vessie [Ta, Tis et T1] ou de tout cancer traité de manière curative > 3 ans avant la signature de l'IC 2 par le patient
5. Patients ayant des antécédents ou des signes de maladie auto-immune systémique, par ex. polyarthrite rhumatoïde, sclérose en plaques, lupus érythémateux disséminé (LES), sclérodermie, syndrome de Sjögren, granulomatose de Wegener, syndrome de Guillain-Barré
6. Nécessité d'un traitement concomitant avec des médicaments immunosuppresseurs ou d'autres médicaments immunosuppresseurs. L'utilisation de stéroïdes inhalés et appliqués par voie nasale, ainsi que de stéroïdes topiques en dehors de la zone de vaccination est autorisée
7. Toute condition médicalement diagnostiquée ou suspectée d'immunodéficience ou d'antécédents médicaux de celle-ci
8. Infection à VIH connue
9. Toute autre infection connue par un agent biologique pouvant causer une maladie grave et constituer un grave danger pour le personnel de laboratoire travaillant sur le sang ou les tissus des patients. Exemples : rage, Mycobacterium leprae, Plasmodium falciparum, Coccidiodes immitis
10. Infections aiguës et actives nécessitant une antibiothérapie orale ou intraveineuse, un traitement antiviral ou antifongique dans les 30 jours précédant la signature de l'IC 2 par le patient (exception : infections par le virus de l'hépatite B (VHB) et/ou le virus de l'hépatite C (VHC) ; action directe des antiviraux peuvent être appliqués selon les indications médicales.)
11. Patients sous dialyse rénale ou présentant une insuffisance rénale chronique pertinente

12. Valeurs de laboratoire anormales comme spécifié ci-dessous :

    1. Hématologie : Hémoglobine (< 8,5 g/dl), plaquettes (< 75 000/µl), leucocytes (< 2 500/µl), neutrophiles (< 1 000/µl), lymphocytes (< 500/µl)
    2. Fonction hépatique : bilirubine sérique (≥ 3 x LSN), alanine aminotransférase (ALAT) ou aspartate aminotransférase (ASAT) (≥ 5 x LSN)
    3. Fonction rénale : créatinine sérique (≥ 1,5 x LSN)
13. Patients souffrant de troubles épileptiques nécessitant des médicaments (tels que des stéroïdes ou des médicaments antiépileptiques)
14. Encéphalopathie
15. Ascite cliniquement pertinente à la seule exception des patients qui restent exempts d'ascite symptomatique sous diurétiques à faible dose (spironolactone > 100 mg par jour et furosémide > 40 mg par jour).
16. Hypersensibilité aux médicaments à l'étude (CY, IMA970A ou CV8102), y compris les excipients et à l'agent de contraste CT/MRI
17. Allergie connue de type I aux bêta-lactamines
18. Preuve d'abus actuel d'alcool ou de drogues
19. Patient dépendant du promoteur ou d'un investigateur (ex. employé, parent)

20. Maladie intercurrente grave qui, selon l'investigateur, présente un risque excessif pour le patient lors de sa participation à l'essai, y compris, mais sans s'y limiter, l'un des éléments suivants :

    1. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (par exemple, hypertension non contrôlée ; arythmie cardiaque cliniquement significative, allongement de l'intervalle QT cliniquement significatif),
    2. Insuffisance cardiaque congestive de classe III-IV de la New York Heart Association,
    3. Maladie vasculaire périphérique symptomatique,
    4. Dysfonctionnement pulmonaire sévère,
    5. Maladie psychiatrique ou situation sociale connue qui empêcherait la conformité à l'étude.
    6. État inflammatoire systémique

21. Moins de 6 mois depuis l'un des événements suivants :

    1. Infarctus du myocarde,
    2. Angine de poitrine sévère ou instable,
    3. Greffe de pontage coronarien ou périphérique,
    4. Événement cérébrovasculaire incl. accident ischémique transitoire,
    5. Embolie pulmonaire / thrombose veineuse profonde (TVP)
22. Patients présentant des contre-indications au traitement par cyclophosphamide (infections aiguës, aplasie médullaire, infection des voies urinaires, toxicité urothéliale aiguë de la chimiothérapie ou de la radiothérapie cytotoxique, obstruction de l'écoulement urinaire)
23. Grossesse ou allaitement
24. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, exposerait le patient à un risque excessif ou interférerait avec les résultats de l'étude