IMA970A Plus CV8102 bij patiënten met zeer vroeg, vroeg en intermediair hepatocellulair carcinoom

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd minimaal 18 jaar
2. HLA-type: HLA-A*02 en/of HLA-A*24 positief (screening 1)

3. Zeer vroeg, vroeg en intermediair stadium (Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadium 0, A, B-ziekte) hepatocellulair carcinoom (HCC) gediagnosticeerd door biopsie of gereseceerd weefsel (pathohistologische diagnose) of beeldvormende bevindingen (niet-invasieve criteria) volgens elke standaard behandeling (bijv. leverresectie, radiofrequente ablatie / percutane ethanolinjectie (RFA/PEI), transarteriële chemo-embolisatie (TACE) en SIRT) en zonder enig bewijs van actieve ziekte die verdere behandeling rechtvaardigt

   1. Pathohistologische diagnose van HCC op basis van biopsie is vereist voor alle knobbeltjes die voorkomen in niet-cirrotische levers, en voor die gevallen met een onduidelijk of atypisch beeldvormingsbeeld in cirrotische levers
   2. Niet-invasieve criteria kunnen alleen worden toegepast op cirrotische patiënten en moeten gebaseerd zijn op beeldvormingstechnieken verkregen door 4-fase multi-detector CT-scan of dynamische contrastversterkte MRI en op de identificatie van het typische kenmerk van HCC (hypervascular in the arterial fase met wash-out in de portale veneuze of vertraagde fase). Voor knobbeltjes groter dan 1 cm (> 1 cm) in diameter is één beeldvormende techniek voldoende.
4. Patiënten voor wie de komende 3 maanden (tot na bezoek 7) geen standaard antitumortherapie geïndiceerd is; daarna worden alle standaard antitumortherapieën toegepast voor de behandeling van BCLC stadium 0, A en B HCC (bijv. RFA/PEI, TACE en SIRT) mogen worden toegepast in combinatie met de onderzoeksbehandeling. Patiënten bij wie behandeling voor gevorderde ziekte (bijv. sorafenib) geïndiceerd is, zal worden teruggetrokken uit de studiebehandeling.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0
6. Ziekte van Child-Pugh A5-6 en B7 of geen leverfunctiestoornis
7. In staat om de aard van het onderzoek te begrijpen en schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven
8. Bereidheid en bekwaamheid om het onderzoeksprotocol voor de duur van het onderzoek na te leven

9. Vrouwelijke patiënten die postmenopauzaal zijn (geen menstruatie gedurende minimaal 1 jaar zonder alternatieve medische oorzaak), of chirurgisch steriel zijn (bilaterale salpingectomie, bilaterale ovariëctomie of hysterectomie) of een zeer effectieve methode van anticonceptie toepassen vanaf ondertekening van IC 2 door de patiënt op bezoek 10/EoV of laatste studiebezoek

   1. Gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie intravaginaal of transdermaal toegepast gedurende minimaal 1 volledige cyclus (gebaseerd op de gebruikelijke menstruatiecyclus van de patiënt) vóór de eerste toepassing van het onderzoeksgeneesmiddel
   2. Hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie toegepast via injectie of implantaat gedurende minimaal 1 volledige cyclus (gebaseerd op de gebruikelijke menstruatiecyclus van de patiënt) vóór de eerste toepassing van het onderzoeksgeneesmiddel
   3. Totale onthouding van geslachtsgemeenschap is acceptabel, als dit voorafgaand aan het onderzoek is vastgesteld en als dit de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de patiënt is.
   4. Intra-uterien apparaat (IUD) en intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS).
10. Mannelijke patiënten die anticonceptie willen gebruiken (condooms met zaaddodende gelei of crème) of een bilaterale orchidectomie hebben ondergaan en zijn niet-zwangere WOCBP (vrouwen van een vruchtbare potentiële partner) die anticonceptie willen gebruiken (een zeer effectieve methode voor anticonceptie, zie criteria hierboven) vanaf ondertekening IC 2 door patiënt bij bezoek 10/EOV of laatste studiebezoek, echter minimaal 100 dagen na aanbrengen CY bij Bezoek C

Uitsluitingscriteria:

1. Elke eerdere systemische antitumorbehandeling (inclusief geneesmiddel of behandelingsregime, goedgekeurd of experimenteel) binnen 2 weken vóór CY-toepassing
2. Gelijktijdige deelname aan een klinische studie
3. Levergetransplanteerde patiënten; patiënten die op de wachtlijst voor levertransplantatie staan, mogen worden ingeschreven
4. Voorgeschiedenis van andere maligniteiten in de afgelopen 3 jaar behalve adequaat behandeld behalve cervicaal carcinoom in situ, basaalcelcarcinoom en oppervlakkige blaastumoren [Ta, Tis & T1] of kanker die curatief is behandeld > 3 jaar voorafgaand aan ondertekening van IC 2 door de patiënt
5. Patiënten met een voorgeschiedenis of bewijs van systemische auto-immuunziekte, b.v. reumatoïde artritis, multiple sclerose, systemische lupus erythematodes (SLE), sclerodermie, syndroom van Sjögren, granulomatose van Wegener, syndroom van Guillain-Barre
6. Noodzaak van gelijktijdige behandeling met immunosuppressiva of andere immuunmodificerende geneesmiddelen. Het gebruik van inhalatie- en nasaal aangebrachte steroïden, evenals lokale steroïden buiten het vaccinatiegebied is toegestaan
7. Elke medisch gediagnosticeerde of vermoede aandoening van immunodeficiëntie of medische geschiedenis daarvan
8. Bekende hiv-infectie
9. Elke andere bekende infectie met een biologisch agens die een ernstige ziekte kan veroorzaken en een ernstig gevaar vormt voor laboratoriumpersoneel dat aan het bloed of weefsel van patiënten werkt. Voorbeelden zijn: hondsdolheid, Mycobacterium leprae, Plasmodium falciparum, Coccidiodes immitis
10. Acute en actieve infecties die orale of intraveneuze antibiotica, antivirale of antischimmeltherapie vereisen binnen 30 dagen voorafgaand aan ondertekening van de IC 2 door de patiënt (uitzondering: Hepatitis B Virus (HBV) en/of Hepatitis C Virus (HCV) infecties; direct werkende antivirale middelen kunnen worden toegepast op medische indicatie.)
11. Patiënten die nierdialyse ondergaan of met relevant chronisch nierfalen

12. Abnormale laboratoriumwaarden zoals hieronder gespecificeerd:

    1. Hematologie: hemoglobine (< 8,5 g/dl), bloedplaatjes (< 75.000/µl), leukocyten (< 2.500/µl), neutrofielen (< 1.000/µl), lymfocyten (< 500/µl)
    2. Leverfunctie: serumbilirubine (≥ 3 x ULN), alanineaminotransferase (ALAT) of aspartaataminotransferase (ASAT) (≥ 5 x ULN)
    3. Nierfunctie: serumcreatinine (≥ 1,5 x ULN)
13. Patiënten met epilepsie die medicatie nodig hebben (zoals steroïden of anti-epileptica)
14. Encefalopathie
15. Klinisch relevante ascites, met als enige uitzondering patiënten die vrij blijven van symptomatische ascites bij laaggedoseerde diuretica (spironolacton >100 mg per dag en furosemide >40 mg per dag).
16. Overgevoeligheid voor de onderzoeksgeneesmiddelen (CY, IMA970A of CV8102) inclusief hulpstoffen en voor CT/MRI-contrastmiddel
17. Bekende type I-allergie voor bètalactam-antibiotica
18. Bewijs van actueel alcohol- of drugsmisbruik
19. Patiënt afhankelijk van de sponsor of een onderzoeker (bijv. werknemer, familielid)

20. Ernstige bijkomende ziekte, die volgens de onderzoeker een onnodig risico vormt voor de patiënt bij deelname aan het onderzoek, waaronder, maar niet beperkt tot, een van de volgende:

    1. Klinisch significante hart- en vaatziekten (bijv. ongecontroleerde hypertensie; klinisch significante hartritmestoornissen, klinisch significante QT-verlenging),
    2. New York Heart Association klasse III-IV congestief hartfalen,
    3. Symptomatische perifere vaatziekte,
    4. Ernstige longfunctiestoornis,
    5. Psychiatrische ziekte of bekende sociale situatie die studietrouw in de weg zou staan.
    6. Systemische inflammatoire aandoening

21. Minder dan 6 maanden geleden sinds een van de volgende zaken:

    1. Myocardinfarct,
    2. Ernstige of onstabiele angina pectoris,
    3. Bypasstransplantaat van kransslagader of perifere slagader,
    4. Cerebrovasculair evenement incl. tijdelijke ischemische aanval,
    5. Longembolie / diepe veneuze trombose (DVT)
22. Patiënten met contra-indicaties voor behandeling met cyclofosfamide (acute infecties, beenmergaplasie, urineweginfectie, acute urotheliale toxiciteit door cytotoxische chemotherapie of radiotherapie, urinewegobstructie)
23. Zwangerschap of borstvoeding
24. Elke omstandigheid die naar het oordeel van de onderzoeker de patiënt een onnodig risico zou geven of de resultaten van het onderzoek zou verstoren