Células estromais mesenquimais como tratamento para úlceras digitais na esclerose sistêmica (MANUS)
3 de setembro de 2025 atualizado por: prof dr. M. C. Verhaar, UMC Utrecht
Células estromais mesenquimais para angiogênese e neovascularização em úlceras digitais de esclerose sistêmica: o ensaio MANUS
O MANUS Trial visa examinar a segurança, viabilidade e potencial eficácia de células estromais mesenquimais alogênicas injetadas por via intramuscular como tratamento para úlceras digitais de esclerose sistêmica.
Visão geral do estudo
Status
Recrutamento
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O MANUS Trial é um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo. Pacientes com esclerose sistêmica (ES) e isquemia digital com úlceras digitais isquêmicas intratáveis refratárias aos tratamentos convencionais são elegíveis para participar.
20 participantes serão randomizados (1:1) para receber injeção intramuscular (8 locais) de células estromais mesenquimais derivadas da medula óssea (BM-MSC) (45-50*10^6) ou placebo no membro mais afetado.
Principais parâmetros/pontos finais do estudo: O desfecho primário é a toxicidade do tratamento 12 semanas após a administração de MSC, definido como
- Toxicidade local, incluindo sinais de inflamação local (inchaço, calor, comprometimento da função), piora de úlceras ou novas úlceras ou hematomas após administração de MSC
- Outros eventos adversos, classificados de acordo com os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos versão 4.0, expressos como grau máximo de toxicidade por sistema de órgãos.
As medidas de resultados secundários são: número de eventos adversos graves, dor e parâmetros de incapacidade; cicatrização, tempo de cicatrização e redução de novas úlceras digitais isquêmicas; escore de pele de Rodnan modificado; Questionário de Avaliação de Saúde de Esclerodermia (S-HAQ), incluindo escalas visuais analógicas (VAS) para sintomas específicos de esclerodermia; Qualidade de vida (SF-36, EuroQol (EQ-5D); Escore de função da mão de Cochin. Também avaliaremos alterações na morfologia e arquitetura capilar por meio de capilaroscopia; parâmetros bioquímicos; marcadores para ativação e lesão endotelial, inflamação, estresse oxidativo, células circulantes incluindo células endoteliais, células progenitoras hematopoiéticas e endoteliais, citocinas e fatores de crescimento, respostas imunológicas. As visitas de acompanhamento serão agendadas para 48 horas e 2, 4, 8, 12, 24 e 52 semanas após o tratamento.
Tipo de estudo
Intervencional
Inscrição (Estimado)
20
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Contato de estudo
- Nome: Femke van Rhijn, MD
- Número de telefone: 0031887557329
- E-mail: f.c.c.brouwer-3@umcutrecht.nl
Locais de estudo
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-
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Utrecht, Holanda, 3584 CX
- Recrutamento
- Universitair Medisch Centrum Utrecht
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Investigador principal:
- Marianne Verhaar, MD, PhD
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Subinvestigador:
- Jaap van Laar, MD, PhD
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Subinvestigador:
- Femke van Rhijn, MD
-
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Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
18 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
Descrição
Critério de inclusão:
- Diagnóstico estabelecido de ES de acordo com os critérios ACR/EULAR de 2013
Pelo menos uma úlcera digital ativa (área dolorosa, >2 mm de diâmetro com profundidade visível e perda de derme) refratária a prostaciclinas intravenosas
- 'Refratário às prostaciclinas' é definido como
- Piora da(s) úlcera(s) dentro de 1 mês após prostaciclinas iv
- Nenhuma melhora da(s) úlcera(s) após 2 meses após prostaciclinas iv, conforme julgado pelo médico de referência
- Recorrência exatamente da(s) mesma(s) úlcera(s) (mesmo local) dentro de 3 meses após prostaciclinas iv
- Consentimento informado por escrito
Critério de exclusão:
- Úlcera com calcinose subjacente (excluída por radiografia antes da triagem/inclusão)
- História de neoplasia ou malignidade nos últimos 10 anos
- Gravidez ou falta de vontade de usar contracepção adequada durante o estudo
- Doença grave concomitante conhecida com expectativa de vida <1 ano
- hipertensão descontrolada
- Infecção aguda ou crônica não controlada com sintomas sistêmicos (p. febre)
- Acompanhamento impossível
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Quadruplicar
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Injeções MSC
Injeção intramuscular de células estromais mesenquimais (50 milhões de MSCs alogênicas em 0,9% de NaCl e 10% de albumina de soro humano).
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8 injeções intramusculares em locais designados nos músculos da mão/antebraço do lado mais afetado.
Seringas cegas serão usadas.
As injeções serão administradas por um clínico experiente (cirurgião plástico ou cirurgião de mão).
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Comparador de Placebo: Injeções de placebo
Injeção intramuscular de placebo (NaCl 0,9% + 10% de albumina sérica humana)
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8 injeções intramusculares em locais designados nos músculos da mão/antebraço do lado mais afetado.
Seringas cegas serão usadas.
As injeções serão administradas por um clínico experiente (cirurgião plástico ou cirurgião de mão).
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Toxicidade do tratamento
Prazo: 12 semanas após a administração de MSC
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A toxicidade do tratamento é definida como 1.
Toxicidade local, incluindo sinais de inflamação local (inchaço, calor, comprometimento da função), piora de úlceras ou novas úlceras ou hematomas após a administração de MSC 2. Outros eventos adversos, classificados de acordo com o Common Terminology Criteria for Adverse Events versão 4.0, expressos como grau máximo de toxicidade por sistema orgânico.
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12 semanas após a administração de MSC
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Eventos adversos graves
Prazo: 48 horas, 2, 4, 8, 12, 24 semanas e 52 semanas após a administração de MSC
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Quaisquer eventos adversos graves relacionados ao tratamento (SAE) definidos como eventos que levam à hospitalização, morte ou incapacidade persistente ou significativa.
Para estabelecer a presença ou ausência de relação causal, serão seguidas as diretrizes da Organização Mundial da Saúde para farmacovigilância.
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48 horas, 2, 4, 8, 12, 24 semanas e 52 semanas após a administração de MSC
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Mudança na dor percebida com base na Escala de Avaliação Numérica
Prazo: 48 horas, 2, 4, 8, 12, 24 semanas e 52 semanas após a administração de MSC
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Mudança na dor conforme avaliada usando a Escala de Avaliação Numérica,
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48 horas, 2, 4, 8, 12, 24 semanas e 52 semanas após a administração de MSC
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Mudança na dor percebida com base na escala analógica visual da úlcera digital (parte do S-HAQ)
Prazo: 48 horas, 2, 4, 8, 12, 24 semanas e 52 semanas após a administração de MSC
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Mudança na dor avaliada usando a escala digital analógica visual da úlcera (parte do S-HAQ).
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48 horas, 2, 4, 8, 12, 24 semanas e 52 semanas após a administração de MSC
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Mudança na dor percebida com base na dor VAS (parte do S-HAQ)
Prazo: 48 horas, 2, 4, 8, 12, 24 semanas e 52 semanas após a administração de MSC
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Alteração da dor avaliada pelo EVA de dor (S-HAQ), uso de analgésicos.
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48 horas, 2, 4, 8, 12, 24 semanas e 52 semanas após a administração de MSC
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Mudança na dor percebida com base no uso de analgésicos.
Prazo: 48 horas, 2, 4, 8, 12, 24 semanas e 52 semanas após a administração de MSC
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Alteração da dor avaliada pela análise do uso de analgésicos.
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48 horas, 2, 4, 8, 12, 24 semanas e 52 semanas após a administração de MSC
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Qualidade de vida - SF-36
Prazo: 12, 24 e 52 semanas após a administração de MSC
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Questionário SF-36.
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12, 24 e 52 semanas após a administração de MSC
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Qualidade de vida - Euroqol
Prazo: 12, 24 e 52 semanas após a administração de MSC
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Questionário EuroQol
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12, 24 e 52 semanas após a administração de MSC
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Incapacidade
Prazo: 12, 24 e 52 semanas após a administração de MSC
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Avaliados com o questionário HAQ-DI.
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12, 24 e 52 semanas após a administração de MSC
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Função manual
Prazo: 12, 24 e 52 semanas após a administração de MSC
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Pontuação da função da mão de Cochin
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12, 24 e 52 semanas após a administração de MSC
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Número (e alteração no número) de úlceras digitais
Prazo: 48 horas, 2, 4, 8, 12, 24 semanas e 52 semanas após a administração de MSC
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48 horas, 2, 4, 8, 12, 24 semanas e 52 semanas após a administração de MSC
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Cicatrização de úlceras digitais
Prazo: 48 horas, 2, 4, 8, 12, 24 semanas e 52 semanas após a administração de MSC
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A cicatrização das úlceras é definida como a epitelização completa, independentemente da dor residual.
Isso será estabelecido usando imagens sequenciais, além do exame clínico.
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48 horas, 2, 4, 8, 12, 24 semanas e 52 semanas após a administração de MSC
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Tamanho da úlcera
Prazo: 48 horas, 2, 4, 8, 12, 24 semanas e 52 semanas após a administração de MSC
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Usando imagens sequenciais, a área e a circunferência da úlcera serão medidas.
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48 horas, 2, 4, 8, 12, 24 semanas e 52 semanas após a administração de MSC
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Tempo para cicatrização de úlceras digitais
Prazo: 48 horas, 2, 4, 8, 12, 24 semanas e 52 semanas após a administração de MSC
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48 horas, 2, 4, 8, 12, 24 semanas e 52 semanas após a administração de MSC
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Necessidade de alterar regime medicamentoso
Prazo: 48 horas, 2, 4, 8, 12, 24 semanas e 52 semanas após a administração de MSC
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A necessidade de alterar o regime de medicação conforme determinado pelo reumatologista assistente do paciente.
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48 horas, 2, 4, 8, 12, 24 semanas e 52 semanas após a administração de MSC
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Pontuação de pele de Rodnan modificada
Prazo: 12, 24 e 52 semanas após a administração de MSC
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12, 24 e 52 semanas após a administração de MSC
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Gravidade dos sintomas de Raynaud
Prazo: 12, 24 e 52 semanas após a administração de MSC
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Pontuação da Condição de Raynaud
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12, 24 e 52 semanas após a administração de MSC
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Alterações na morfologia e arquitetura capilar
Prazo: 2, 12, 24 semanas e 52 semanas após a administração de MSC
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conforme visualizado com capilaroscopia periungueal assistida por vídeo por um investigador treinado.
As imagens serão pontuadas por um reumatologista certificado e um investigador treinado.
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2, 12, 24 semanas e 52 semanas após a administração de MSC
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Alterações nos parâmetros laboratoriais
Prazo: 48 horas, 2, 4, 8, 12 semanas após a administração de MSC
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Uma gama de parâmetros hematológicos e químicos será medida para avaliação de segurança.
Além disso, células mononucleares de soro, plasma e sangue periférico serão coletadas e armazenadas para análise em um momento posterior.
As amostras serão analisadas e usadas para avaliar marcadores de ativação e lesão endotelial, fatores pró-angiogênicos, inflamação e estresse oxidativo.
A presença de anticorpos HLA também será determinada.
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48 horas, 2, 4, 8, 12 semanas após a administração de MSC
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Alterações nas populações de células circulantes
Prazo: 48 horas, 2, 4, 8, 12 semanas após a administração de MSC
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Populações de células circulantes serão estudadas por marcação por imunofluorescência e análise usando separação de células assistida por fluorescência (máquina FACS Canto).
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48 horas, 2, 4, 8, 12 semanas após a administração de MSC
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Colaboradores e Investigadores
É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Marianne Verhaar, MD, PhD, UMC Utrecht
Publicações e links úteis
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Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
6 de outubro de 2021
Conclusão Primária (Estimado)
1 de novembro de 2026
Conclusão do estudo (Estimado)
1 de novembro de 2026
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
27 de abril de 2017
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
5 de julho de 2017
Primeira postagem (Real)
7 de julho de 2017
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimado)
10 de setembro de 2025
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
3 de setembro de 2025
Última verificação
1 de setembro de 2025
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- MANUS
- 2015-000168-32 (Número EudraCT)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
INDECISO
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Não
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
Não
produto fabricado e exportado dos EUA
Não
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