Efeito dos FODMAPs na inflamação da mucosa em pacientes com SII

Até 15% dos adultos na sociedade ocidental sofrem de síndrome do intestino irritável (IBS), e é a segunda principal causa, atrás do resfriado comum, de absenteísmo no local de trabalho. Esta proposta aborda lacunas críticas de conhecimento em nossa compreensão dos mecanismos IBS. Que gatilhos ambientais fazem com que os sintomas de dor aumentem e diminuam cronicamente? Uma observação fundamental é que mais de 70% dos pacientes com SII relatam que as refeições desencadeiam dor abdominal e diarreia. Portanto, examinamos os efeitos de uma dieta pobre em oligo, di, monossacarídeos e polióis fermentáveis ​​(FODMAPs) porque até 50-70% dos pacientes com SII relataram sintomas melhorados com esta dieta (McIntosh et al 2016; Halmos et al 2014). Descobrimos que os sintomas, particularmente a dor, melhoraram acentuadamente em pacientes com SII com uma dieta baixa em comparação com uma dieta rica em FODMAP. Além disso, encontramos em um subconjunto de pacientes evidências de que os FODMAPs ativam os mastócitos intestinais, uma importante fonte de proteases e histamina, e sua expressão parece estar associada aos sintomas da SII, embora isso ainda precise ser comprovado. Assim, esta dieta fornece uma ferramenta clínica útil para estimular a atividade da protease e estudar suas ações. A sensibilização (modulação dos mecanismos intracelulares que levam à descarga exagerada do potencial de ação em resposta a um determinado estímulo) dos neurônios nociceptivos dos gânglios da raiz dorsal (DRG) por mediadores teciduais é um mecanismo fundamental subjacente à sinalização anormal da dor. Também temos evidências convincentes em pacientes humanos com SII de que uma família de proteases são os principais mediadores subjacentes a outra lacuna crítica de conhecimento que identificamos, ou seja, quais mediadores teciduais podem levar à dor abdominal sustentada e amplificada. Nós e outros descobrimos que essas proteases são elevadas nos tecidos da SII e que sensibilizam os neurônios DRG - os neurônios sensoriais primários que inervam o cólon. Com base nesses achados, nosso objetivo é testar a hipótese abrangente de que a dieta pode desencadear sintomas recorrentes na SII por meio da ativação de proteases teciduais que causam dor exagerada ao sinalizar para neurônios nociceptivos DRG. A exposição recorrente a tais componentes da dieta e a sinalização de protease resultante é uma causa importante do aumento e diminuição dos sintomas ao longo do tempo. Assim, nosso objetivo é caracterizar a relação de uma intervenção dietética específica com a atividade da protease em pacientes com SII.

Este será um estudo prospectivo comparando o efeito de baixo FODMAP e alto FODMAP nos sintomas e efeitos de protease na excitabilidade de neurônios nociceptivos DRG. Analisaremos o metaboloma urinário como medida secundária dos mediadores dos mastócitos (i.e. histamina e proteases). Também coletaremos fezes para possível análise futura do microbioma como interações do microbioma da dieta (ou seja, fermentação dos FODMAPs) pode prever a magnitude da resposta. O estudo será conduzido nas clínicas de gastroenterologia e endoscopia do Hotel Dieu Hospital em Kingston, Ontário. Este estudo será composto pelos seguintes quatro períodos de tempo: "baseline", "run-in", "dieta rica em FODMAP" e "dieta baixa em FODMAP". Os participantes serão submetidos a avaliação inicial com questionários sobre dados demográficos, sintomas da SII (questionário de pontuação da gravidade dos sintomas da SII), dieta, bem como um questionário referente aos parâmetros psicológicos. Um questionário detalhado referente à dieta dos participantes será administrado no início do estudo. Biópsias basais do cólon da mucosa serão obtidas usando sigmoidoscopia flexível limitada. A composição basal da microbiota fecal será analisada pelo perfil do gene 16S rRNA. Os níveis de calprotectina fecal serão obtidos a partir de amostras de fezes. A urina e o metaboloma sanguíneo serão analisados ​​no início do estudo também por espectrometria de massa. Estes serão repetidos 3 semanas depois durante um período de avaliação para avaliar se essas medições são estáveis ​​no tempo ou não. Este período de execução terá 3 semanas de duração. Após a conclusão do período inicial, os pacientes serão solicitados a consumir uma dieta rica em FODMAP por 3 semanas. Todos os testes realizados na linha de base e durante o período inicial serão realizados uma terceira vez. Os participantes se encontrarão com os investigadores e receberão orientações dietéticas, incluindo um folheto descrevendo os alimentos para comer e evitar. Um nutricionista será amplamente envolvido neste processo para garantir que as instruções sejam adequadas e precisas. Para o restante do estudo, os pacientes não poderão tomar antibióticos e suplementos de fibra. Após o período de 3 semanas de dieta rica em FODMAP, os participantes se encontrarão novamente com o nutricionista para obter instruções sobre como consumir uma dieta baixa em FODMAP. Após 3 semanas com uma dieta baixa em FODMAP, todos os testes de linha de base serão realizados pela quarta vez. Nosso objetivo é inscrever 20 pacientes. Com base em uma taxa de resposta de 70% à dieta com baixo teor de FODMAP (Halmos et al. 2014) e em nossa experiência em estudos anteriores, esse número deve ser adequado.

Observe que as biópsias feitas na sigmoidoscopia serão processadas no HDH para os sobrenadantes e depois congeladas para estudos eletrofisiológicos posteriores na Unidade de Pesquisa de Doenças Gastrointestinais (GIDRU) do KGH.