Effekt af FODMAP'er på slimhindebetændelse hos IBS-patienter

Op til 15 % af de voksne i det vestlige samfund lider af irritabel tyktarm (IBS), og det er den næststørste årsag, efter almindelig forkølelse, til fravær på arbejdspladsen. Dette forslag adresserer kritiske videnshuller i vores forståelse af IBS-mekanismer. Hvilke miljømæssige triggere får smertesymptomer til at vokse og aftage kronisk? En grundlæggende observation er, at over 70 % af IBS-patienter rapporterer, at måltider udløser mavesmerter og diarré. Derfor undersøgte vi virkningerne af en diæt med lavt indhold af fermenterbare oligo, di, monosaccharider og polyoler (FODMAP'er), fordi op til 50-70% IBS-patienter rapporterede forbedrede symptomer på denne diæt (McIntosh et al 2016; Halmos et al 2014). Vi fandt ud af, at symptomer, især smerter, var markant forbedret hos IBS-patienter på et lavt niveau sammenlignet med en høj FODMAP diæt. Desuden fandt vi i en undergruppe af patienter bevis på, at FODMAP'er aktiverer mastceller i tarmen, en vigtig kilde til proteaser og histamin, og deres udtryk ser ud til at være forbundet med IBS-symptomer, selvom dette stadig mangler at blive bevist. Således giver denne diæt et nyttigt klinisk værktøj til at stimulere proteaseaktivitet og studere deres handlinger. Sensibilisering (modulation af intracellulære mekanismer, der fører til overdrevet aktionspotentiale udledning som reaktion på en given stimulus) af nociceptive dorsale rodganglier (DRG) neuroner af vævsmediatorer er en fundamental mekanisme, der ligger til grund for unormal smertesignalering. Vi har også overbevisende beviser hos humane IBS-patienter for, at en familie af proteaser er nøglemediatorer, der ligger til grund for et andet kritisk vidensgab, som vi identificerede, dvs. hvilke vævsmediatorer, der kan føre til vedvarende og forstærkede mavesmerter. Vi og andre fandt ud af, at disse proteaser er forhøjede i IBS-væv, og at de sensibiliserer DRG-neuroner - de primære sensoriske neuroner, der innerverer tyktarmen. Baseret på disse resultater er vores mål at teste den overordnede hypotese om, at kost kan udløse tilbagevendende symptomer ved IBS gennem aktivering af vævsproteaser, der forårsager overdreven smerte ved at signalere til nociceptive DRG-neuroner. Tilbagevendende eksponering for sådanne diætkomponenter og den resulterende proteasesignalering er en vigtig årsag til, at symptomerne vokser og aftager over tid. Vores mål er således at karakterisere forholdet mellem en specifik diætintervention og proteaseaktivitet hos IBS-patienter.

Dette vil være en prospektiv undersøgelse, der sammenligner effekten af ​​lav-FODMAP og høj-FODMAP på symptomer og protease-effekter på excitabiliteten af ​​nociceptive DRG-neuroner. Vi vil analysere urinmetabolomet som et sekundært mål for mastcellemediatorer (dvs. histamin og proteaser). Vi vil også indsamle afføring til mulig fremtidig mikrobiomanalyse som diætmikrobiominteraktioner (dvs. fermentering af FODMAP'erne) kan forudsige størrelsen af ​​responsen. Undersøgelsen vil blive udført på Hotel Dieu Hospitals gastroenterologiske klinikker og endoskopisuite i Kingston, Ontario. Denne undersøgelse vil bestå af følgende fire tidsperioder: "baseline", "indkøring", "high FODMAP diæt" og "low FODMAP diæt". Deltagerne vil gennemgå baseline vurdering med spørgeskemaer om demografi, IBS symptomer (IBS symptom severity scoring questionnaire), kost samt et spørgeskema vedrørende psykologiske parametre. Et detaljeret spørgeskema vedrørende deltagernes kost vil blive administreret ved baseline. Baseline mucosale colonbiopsier vil blive opnået ved brug af begrænset fleksibel sigmoidoskopi. Baseline afføringsmikrobiotasammensætning vil blive analyseret ved 16S rRNA-genprofilering. Fækale calprotectin-niveauer vil blive opnået fra afføringsprøver. Urin og blodmetabolom vil blive analyseret ved baseline også ved brug af massespektrometri. Disse vil blive gentaget 3 uger senere i løbet af en indkøringsperiode for at vurdere, om disse målinger er tidsstabile eller ej. Denne indkøringsperiode vil vare 3 uger. Efter afslutning af indkøringsperioden vil patienterne blive bedt om at indtage en høj FODMAP diæt i 3 uger. Alle test udført ved baseline og i løbet af indkøringsperioden vil blive udført for tredje gang. Deltagerne vil mødes med efterforskere og få kostvejledning, herunder et uddelingsark, der beskriver mad, man skal spise og undgå. En diætist vil blive involveret i vid udstrækning i denne proces for at sikre, at instruktionerne er fyldestgørende og nøjagtige. I resten af ​​undersøgelsen vil patienter ikke være i stand til at tage antibiotika og fibertilskud. Efter den 3 uger lange høj-FODMAP-diæt-periode mødes deltagerne igen med diætisten for at få instruktioner om, hvordan man indtager en lav-FODMAP-diæt. Efter 3 uger på en lav FODMAP diæt vil al baseline test blive udført en fjerde gang. Vi sigter mod at optage 20 patienter. Baseret på en 70% responsrate på lav FODMAP diæt (Halmos et al. 2014), og vores erfaring i tidligere undersøgelser, burde dette tal være tilstrækkeligt.

Bemærk venligst, at biopsierne taget ved sigmoidoskopi vil blive behandlet på HDH for supernatanterne og derefter frosset til senere elektrofysiologiske undersøgelser på Gastro-Intestinal Diseases Research Unit (GIDRU) på KGH.