Effekt av FODMAPs på slemhinneinflammation hos IBS-patienter

Upp till 15 % av vuxna i det västerländska samhället lider av colon irritabile (IBS), och det är den näst vanligaste orsaken till frånvaro på arbetsplatsen, efter förkylning. Detta förslag tar itu med kritiska kunskapsluckor i vår förståelse av IBS-mekanismer. Vilka miljömässiga triggers gör att smärtsymtomen vaxar och avtar kroniskt? En grundläggande observation är att över 70 % av IBS-patienterna rapporterar att måltider utlöser buksmärtor och diarré. Därför undersökte vi effekterna av en diet med låg halt av fermenterbara oligo, di, monosackarider och polyoler (FODMAPs) eftersom upp till 50-70 % IBS-patienter rapporterade förbättrade symtom på denna diet (McIntosh et al 2016; Halmos et al 2014). Vi fann att symtom, särskilt smärta, var markant förbättrade hos IBS-patienter på en låg jämfört med en hög FODMAP-diet. Dessutom fann vi i en undergrupp av patienter bevis för att FODMAP aktiverar tarmmastceller, en viktig källa till proteaser och histamin, och deras uttryck verkar vara associerat med IBS-symtom, även om detta återstår att bevisa. Således ger denna diet ett användbart kliniskt verktyg för att stimulera proteasaktivitet och studera deras handlingar. Sensibilisering (modulering av intracellulära mekanismer som leder till överdriven aktionspotential urladdning som svar på en given stimulus) av nociceptiva dorsala rotganglia (DRG) neuroner av vävnadsmediatorer är en grundläggande mekanism som ligger till grund för onormal smärtsignalering. Vi har också övertygande bevis hos humana IBS-patienter att en familj av proteaser är nyckelmediatorer som ligger till grund för en annan kritisk kunskapslucka som vi identifierat, dvs vilka vävnadsmediatorer som kan leda till ihållande och förstärkt buksmärta. Vi och andra fann att dessa proteaser är förhöjda i IBS-vävnader och att de sensibiliserar DRG-neuroner - de primära sensoriska neuronerna som innerverar tjocktarmen. Baserat på dessa fynd är vårt mål att testa den övergripande hypotesen att kosten kan utlösa återkommande symtom vid IBS genom aktivering av vävnadsproteaser som orsakar överdriven smärta genom att signalera till nociceptiva DRG-neuroner. Återkommande exponering för sådana dietkomponenter och den resulterande proteassignaleringen är en viktig orsak till vaxning och avtagande av symtom över tiden. Därför är vårt mål att karakterisera förhållandet mellan en specifik kostintervention och proteasaktivitet hos IBS-patienter.

Detta kommer att vara en prospektiv studie som jämför effekten av låg-FODMAP och hög-FODMAP på symtom och proteaseffekter på excitabiliteten hos nociceptiva DRG-neuroner. Vi kommer att analysera urinmetabolomen som ett sekundärt mått på mastcellsmediatorer (dvs. histamin och proteaser). Vi kommer också att samla avföring för eventuell framtida mikrobiomanalys som dietmikrobiominteraktioner (dvs. fermentering av FODMAPs) kan förutsäga storleken på svaret. Studien kommer att genomföras på Hotel Dieu Hospitals gastroenterologiska kliniker och endoskopi i Kingston, Ontario. Denna studie kommer att bestå av följande fyra tidsperioder: "baslinje", "inkörning", "hög FODMAP diet" och "låg FODMAP diet". Deltagarna kommer att genomgå baslinjebedömning med frågeformulär om demografi, IBS-symtom (IBS symptom severity scoring questionnaire), diet, samt ett frågeformulär som hänför sig till psykologiska parametrar. Ett detaljerat frågeformulär som hänför sig till deltagarnas kost kommer att administreras vid baslinjen. Baslinjebiopsier från slemhinnan i tjocktarmen kommer att erhållas med användning av begränsad flexibel sigmoidoskopi. Baslinjens sammansättning av avföringsmikrobiota kommer att analyseras genom 16S rRNA-genprofilering. Fekala kalprotektinnivåer kommer att erhållas från avföringsprover. Urin och blodmetabolom kommer att analyseras vid baslinjen också med hjälp av masspektrometri. Dessa kommer att upprepas 3 veckor senare under en inkörningsperiod för att bedöma om dessa mätningar är stabila i tid eller inte. Denna inkörningsperiod kommer att vara 3 veckor lång. Efter avslutad inkörningsperiod kommer patienter att uppmanas att konsumera en hög FODMAP-diet i 3 veckor. Alla tester som utförs vid baslinjen och under inkörningsperioden kommer att utföras för en tredje gång. Deltagarna kommer att träffa utredare och få kostvägledning, inklusive en handout som beskriver mat att äta och undvika. En dietist kommer att vara mycket involverad i denna process för att säkerställa att instruktionerna är adekvata och korrekta. Under resten av studien kommer patienter inte att kunna ta antibiotika och fibertillskott. Efter den 3 veckor långa hög-FODMAP-dietperioden kommer deltagarna att träffa dietisten igen för att få instruktioner om hur man konsumerar en lågFODMAP-diet. Efter 3 veckor på en lågFODMAP-diet kommer alla baslinjetester att utföras en fjärde gång. Vi siktar på att rekrytera 20 patienter. Baserat på en 70 % svarsfrekvens på låg FODMAP-diet (Halmos et al. 2014), och vår erfarenhet från tidigare studier, borde denna siffra vara tillräcklig.

Observera att biopsierna som tas vid sigmoidoskopi kommer att behandlas vid HDH för supernatanterna och sedan frysas för senare elektrofysiologiska studier vid Gastro-Intestinal Diseases Research Unit (GIDRU) vid KGH.