Effekt av FODMAPs på slimhinnebetennelse hos IBS-pasienter

Opptil 15 % av voksne i det vestlige samfunnet lider av irritabel tarm-syndrom (IBS), og det er den nest største årsaken, bak forkjølelse, til fravær på arbeidsplassen. Dette forslaget adresserer kritiske kunnskapshull i vår forståelse av IBS-mekanismer. Hvilke miljøutløsere får smertesymptomer til å vokse og avta kronisk? En grunnleggende observasjon er at over 70 % av IBS-pasienter rapporterer at måltider utløser magesmerter og diaré. Derfor undersøkte vi effekten av en diett med lavt innhold av fermenterbare oligo, di, monosakkarider og polyoler (FODMAPs) fordi opptil 50-70 % IBS-pasienter rapporterte forbedrede symptomer på denne dietten (McIntosh et al 2016; Halmos et al 2014). Vi fant at symptomer, spesielt smerte, ble markant forbedret hos IBS-pasienter på lavt nivå sammenlignet med en høy FODMAP-diett. Dessuten fant vi i en undergruppe av pasienter bevis på at FODMAP-er aktiverer mastceller i tarmen, en viktig kilde til proteaser og histamin, og deres uttrykk ser ut til å være assosiert med IBS-symptomer, selv om dette gjenstår å bevise. Dermed gir denne dietten et nyttig klinisk verktøy for å stimulere proteaseaktivitet og studere deres handlinger. Sensibilisering (modulering av intracellulære mekanismer som fører til overdreven aksjonspotensialutladning som respons på en gitt stimulus) av nociceptive dorsale rotganglia (DRG)-neuroner av vevsmediatorer er en grunnleggende mekanisme som ligger til grunn for unormal smertesignalering. Vi har også overbevisende bevis hos humane IBS-pasienter på at en familie av proteaser er nøkkelmediatorer som ligger til grunn for et annet kritisk kunnskapsgap som vi identifiserte, dvs. hvilke vevsmediatorer som kan føre til vedvarende og forsterkede magesmerter. Vi og andre fant ut at disse proteasene er forhøyet i IBS-vev, og at de sensibiliserer DRG-nevroner - de primære sensoriske nevronene som innerverer tykktarmen. Basert på disse funnene er målet vårt å teste den overordnede hypotesen om at kosthold kan utløse tilbakevendende symptomer ved IBS gjennom aktivering av vevsproteaser som forårsaker overdreven smerte ved å signalisere til nociceptive DRG-neuroner. Gjentatt eksponering for slike diettkomponenter og den resulterende proteasesignaleringen er en viktig årsak til at symptomene vokser og avtar over tid. Derfor er målet vårt å karakterisere forholdet mellom en spesifikk diettintervensjon og proteaseaktivitet hos IBS-pasienter.

Dette vil være en prospektiv studie som sammenligner effekten av lav-FODMAP og høy-FODMAP på symptomer og proteaseeffekter på eksitabiliteten til nociceptive DRG-neuroner. Vi vil analysere urinmetabolomet som et sekundært mål på mastcellemediatorer (dvs. histamin og proteaser). Vi vil også samle inn avføring for mulig fremtidig mikrobiomanalyse som diettmikrobiominteraksjoner (dvs. fermentering av FODMAP-ene) kan forutsi størrelsen på responsen. Studien vil bli utført ved Hotel Dieu Hospitals gastroenterologiske klinikker og endoskopisuite i Kingston, Ontario. Denne studien vil bestå av følgende fire tidsperioder: "baseline", "innkjøring", "høy FODMAP diett" og "lav FODMAP diett". Deltakerne vil gjennomgå baselinevurdering med spørreskjemaer om demografi, IBS-symptomer (IBS symptom severity scoring questionnaire), kosthold, samt et spørreskjema knyttet til psykologiske parametere. Et detaljert spørreskjema knyttet til deltakernes kosthold vil bli administrert ved baseline. Baseline mukosale kolonbiopsier vil bli tatt ved bruk av begrenset fleksibel sigmoidoskopi. Baseline avføringsmikrobiotasammensetning vil bli analysert ved 16S rRNA-genprofilering. Fekale kalprotektinnivåer vil bli oppnådd fra avføringsprøver. Urin og blodmetabolom vil bli analysert ved baseline også ved bruk av massespektrometri. Disse vil gjentas 3 uker senere i løpet av en innkjøringsperiode for å vurdere om disse målingene er stabile i tid eller ikke. Denne innkjøringsperioden vil være på 3 uker. Etter fullført innkjøringsperiode vil pasientene bli bedt om å innta en høy FODMAP diett i 3 uker. Alle tester utført ved baseline og i løpet av innkjøringsperioden vil bli utført for tredje gang. Deltakerne vil møte etterforskere og få kostholdsveiledning, inkludert et utdelingsark som beskriver mat å spise og unngå. En kostholdsekspert vil bli mye involvert i denne prosessen for å sikre at instruksjonene er tilstrekkelige og nøyaktige. For resten av studien vil pasienter ikke kunne ta antibiotika og fibertilskudd. Etter den 3 uker lange høy-FODMAP-diettperioden vil deltakerne møte igjen kostholdseksperten for å få instruksjoner om hvordan man inntar en lavFODMAP-diett. Etter 3 uker på lavFODMAP-diett vil all baseline-testing utføres en fjerde gang. Vi tar sikte på å registrere 20 pasienter. Basert på 70 % svarprosent på lavFODMAP-diett (Halmos et al. 2014), og vår erfaring fra tidligere studier, burde dette tallet være tilstrekkelig.

Vær oppmerksom på at biopsiene tatt ved sigmoidoskopi vil bli behandlet ved HDH for supernatantene, og deretter frosset for senere elektrofysiologiske studier ved Gastro-Intestinal Diseases Research Unit (GIDRU) ved KGH.