Effetto dei FODMAP sull'infiammazione della mucosa nei pazienti con IBS

Fino al 15% degli adulti nella società occidentale soffre di sindrome dell'intestino irritabile (IBS), ed è la seconda causa principale, dopo il comune raffreddore, di assenteismo sul posto di lavoro. Questa proposta affronta le lacune di conoscenza critiche nella nostra comprensione dei meccanismi IBS. Quali fattori scatenanti ambientali fanno sì che i sintomi del dolore crescano e diminuiscano cronicamente? Un'osservazione fondamentale è che oltre il 70% dei pazienti con IBS riferisce che i pasti scatenano dolore addominale e diarrea. Pertanto, abbiamo esaminato gli effetti di una dieta a basso contenuto di oligo, di, monosaccaridi e polioli fermentescibili (FODMAP) perché fino al 50-70% dei pazienti con IBS ha riportato sintomi migliorati con questa dieta (McIntosh et al 2016; Halmos et al 2014). Abbiamo scoperto che i sintomi, in particolare il dolore, erano nettamente migliorati nei pazienti con IBS con una dieta a basso contenuto di FODMAP rispetto a una dieta ad alto contenuto di FODMAP. Inoltre, abbiamo trovato in un sottogruppo di pazienti prove che i FODMAP attivano i mastociti intestinali, una delle principali fonti di proteasi e istamina, e la loro espressione sembra essere associata ai sintomi dell'IBS, sebbene ciò resti da dimostrare. Pertanto, questa dieta fornisce un utile strumento clinico per stimolare l'attività delle proteasi e studiarne le azioni. La sensibilizzazione (modulazione dei meccanismi intracellulari che portano a un'esagerata scarica del potenziale d'azione in risposta a un dato stimolo) dei neuroni nocicettivi dei gangli della radice dorsale (DRG) da parte dei mediatori tissutali è un meccanismo fondamentale alla base della segnalazione anomala del dolore. Abbiamo anche prove convincenti nei pazienti con IBS umani che una famiglia di proteasi sono mediatori chiave alla base di un'altra lacuna di conoscenza critica che abbiamo identificato, ovvero quali mediatori tissutali possono portare a dolore addominale prolungato e amplificato. Noi e altri abbiamo scoperto che queste proteasi sono elevate nei tessuti IBS e che sensibilizzano i neuroni DRG, i neuroni sensoriali primari che innervano il colon. Sulla base di questi risultati, il nostro obiettivo è testare l'ipotesi generale secondo cui la dieta può innescare sintomi ricorrenti nell'IBS attraverso l'attivazione di proteasi tissutali che causano dolore esagerato segnalando ai neuroni DRG nocicettivi. L'esposizione ricorrente a tali componenti della dieta e la conseguente segnalazione della proteasi è una causa importante dell'aumento e della diminuzione dei sintomi nel tempo. Pertanto, il nostro obiettivo è caratterizzare la relazione di uno specifico intervento dietetico con l'attività della proteasi nei pazienti con IBS.

Questo sarà uno studio prospettico che confronta l'effetto di FODMAP basso e FODMAP alto sui sintomi e gli effetti della proteasi sull'eccitabilità dei neuroni DRG nocicettivi. Analizzeremo il metaboloma urinario come misura secondaria dei mediatori dei mastociti (es. istamina e proteasi). Raccoglieremo anche le feci per una possibile futura analisi del microbioma come interazioni del microbioma della dieta (ad es. fermentazione dei FODMAP) può prevedere l'entità della risposta. Lo studio sarà condotto presso le cliniche di gastroenterologia e la suite di endoscopia dell'Hotel Dieu Hospital a Kingston, Ontario. Questo studio comprenderà i seguenti quattro periodi di tempo: "baseline", "run-in", "dieta ad alto contenuto di FODMAP" e "dieta a basso contenuto di FODMAP". I partecipanti saranno sottoposti a una valutazione di base con questionari su dati demografici, sintomi dell'IBS (questionario per il punteggio della gravità dei sintomi dell'IBS), dieta e un questionario relativo ai parametri psicologici. Un questionario dettagliato relativo alla dieta dei partecipanti verrà somministrato al basale. Le biopsie del colon della mucosa al basale saranno ottenute utilizzando la sigmoidoscopia flessibile limitata. La composizione del microbiota delle feci al basale sarà analizzata mediante la profilazione del gene 16S rRNA. I livelli di calprotectina fecale saranno ottenuti da campioni di feci. Il metaboloma delle urine e del sangue sarà analizzato al basale anche mediante spettrometria di massa. Questi verranno ripetuti 3 settimane dopo durante un periodo di rodaggio per valutare se queste misurazioni sono stabili nel tempo o meno. Questo periodo di rodaggio durerà 3 settimane. Dopo il completamento del periodo di rodaggio, ai pazienti verrà chiesto di consumare una dieta ad alto contenuto di FODMAP per 3 settimane. Tutti i test effettuati al basale e durante il periodo di rodaggio verranno eseguiti per la terza volta. I partecipanti incontreranno gli investigatori e riceveranno una guida dietetica, incluso un volantino che delinea gli alimenti da mangiare ed evitare. Un dietologo sarà ampiamente coinvolto in questo processo per garantire che le istruzioni siano adeguate e accurate. Per il resto dello studio, i pazienti non potranno assumere antibiotici e integratori di fibre. Dopo il periodo di dieta ad alto contenuto di FODMAP di 3 settimane, i partecipanti si incontreranno nuovamente con il dietologo per ottenere istruzioni su come consumare una dieta a basso contenuto di FODMAP. Dopo 3 settimane con una dieta a basso contenuto di FODMAP, tutti i test di base verranno eseguiti una quarta volta. Puntiamo ad arruolare 20 pazienti. Sulla base di un tasso di risposta del 70% alla dieta a basso contenuto di FODMAP (Halmos et al. 2014) e della nostra esperienza in studi precedenti, questo numero dovrebbe essere adeguato.

Si prega di notare che le biopsie prelevate alla sigmoidoscopia saranno processate all'HDH per i supernatanti e quindi congelate per successivi studi elettrofisiologici presso l'Unità di ricerca sulle malattie gastrointestinali (GIDRU) al KGH.