Estudo de AMG 673 em Indivíduos com Leucemia Mielóide Aguda Recidivante/Refratária

As coortes de escalonamento de dose para estimar o MTD usarão 2 esquemas de administração de emerfetamabe: Esquema A (dosagem do Dia 1/Dia 5 em ciclos de 14 dias) e Esquema B (dosagem uma vez ao dia para o ciclo 1 seguida de dosagem duas vezes por semana nos ciclos seguintes ).

Para o esquema A, a dose inicial para a primeira coorte será de 0,05 μg de emerfetamabe administrada como infusões IV de curto prazo no dia 1 e no dia 5. As doses administradas para as seguintes coortes serão recomendadas pela Equipe de Revisão do Nível de Dose (DLRT).

Para o Esquema B, a dose inicial será de 72 μg de emerfetamabe administrado diariamente como infusões intravenosas de curto prazo (QD) durante o ciclo de 14 dias 1 após a dose alvo de 72 μg ser considerada relativamente segura e tolerável pelo DLRT para o Esquema A.

• AMG 673

• AMG 673

A gravidade de cada evento adverso (EA) foi classificada usando os critérios Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versão 4.0, onde Grau 1 = EA leve, Grau 2 = EA moderado, Grau 3 = EA grave, Grau 4 = risco de vida. e Grau 5 = óbito por EA.

Um evento adverso grave é definido como um evento adverso que atende a pelo menos um dos seguintes critérios graves:

• fatal
• risco de vida
• necessária na hospitalização do paciente ou no prolongamento da hospitalização existente
• resultou em deficiência/incapacidade persistente ou significativa
• anomalia congênita/defeito congênito
• outro evento grave clinicamente importante.

Um DLT foi definido como qualquer um dos eventos descritos abaixo que ocorreram em um participante durante a janela do DLT, a menos que claramente atribuível a outras causas além do emerfetamab:

• Qualquer morte relacionada ao tratamento;
• Neutropenia de grau 4 persistindo 42 dias após a última infusão no ciclo de tratamento 1;
• Toxicidade não hematológica de grau 3-5 não claramente resultante da leucemia subjacente, com algumas exceções especificadas pelo protocolo;

• Síndrome de liberação de citocinas (SRC) de grau 2 ou 3 que atende a qualquer um dos critérios listados abaixo:

  • SRC grau 2 que não resolve, com ou sem intervenção para grau 1 em 7 dias;
  • SRC grau 3 que não resolve, com ou sem intervenção para grau 2 em 5 dias, ou grau 1 em 7 dias;
  • SRC de grau 3 relatada na dose inicial;
  • Dois eventos CRS de grau 3 separados;
• SRC de grau 4 ocorrendo durante o tratamento.

As concentrações séricas de emerfetamab foram determinadas utilizando um ensaio validado. A análise não compartimental foi realizada para estimativa dos parâmetros farmacocinéticos. As concentrações abaixo do LIQ (0,0015 ng/mL) foram zeradas antes da análise dos dados.

A área sob a curva (AUC) desde o momento zero até 96 horas após a dose foi calculada utilizando o método trapezoidal linear.

As concentrações séricas de emerfetamab foram determinadas utilizando um ensaio validado. A análise não compartimental foi realizada para estimativa dos parâmetros farmacocinéticos. As concentrações abaixo do LIQ (0,0015 ng/mL) foram zeradas antes da análise dos dados.

A área sob a curva concentração-tempo desde o momento 0 relativo ao início da infusão IV até a última concentração quantificável foi estimada utilizando o método trapezoidal linear.

As concentrações séricas de emerfetamab foram determinadas utilizando um ensaio validado. A análise não compartimental foi realizada para estimativa dos parâmetros farmacocinéticos. As concentrações abaixo do LIQ (0,0015 ng/mL) foram zeradas antes da análise dos dados.

A área sob a curva concentração-tempo desde o momento 0 em relação ao início da infusão IV até o infinito foi estimada usando o método trapezoidal linear.

As concentrações séricas de emerfetamab foram determinadas utilizando um ensaio validado. A análise não compartimental foi realizada para estimativa dos parâmetros farmacocinéticos. As concentrações abaixo do LIQ (0,0015 ng/mL) foram zeradas antes da análise dos dados.

A AUC total foi calculada como a soma da AUC0-96h após a dose do Dia 1 e da AUCinf após a dose do Dia 5.

As concentrações séricas de emerfetamab foram determinadas utilizando um ensaio validado. A análise não compartimental foi realizada para estimativa dos parâmetros farmacocinéticos. As concentrações abaixo do LIQ (0,0015 ng/mL) foram zeradas antes da análise dos dados.

A meia-vida terminal (t1/2,z) foi calculada como t1/2,z = ln(2)/λz, onde λz é a constante de taxa terminal de primeira ordem estimada através de regressão linear da fase log-linear terminal.

As concentrações séricas de emerfetamab foram determinadas utilizando um ensaio validado. A análise não compartimental foi realizada para estimativa dos parâmetros farmacocinéticos. As concentrações abaixo do LIQ (0,0015 ng/mL) foram zeradas antes da análise dos dados.

A depuração foi calculada como Dose/λz*AUCinf.

As concentrações séricas de emerfetamab foram determinadas utilizando um ensaio validado. A análise não compartimental foi realizada para estimativa dos parâmetros farmacocinéticos. As concentrações abaixo do LIQ (0,0015 ng/mL) foram zeradas antes da análise dos dados.

A área sob a curva concentração-tempo desde o momento 0 relativo ao início da infusão IV até a última concentração quantificável foi estimada utilizando o método trapezoidal linear.

As concentrações séricas de emerfetamab foram determinadas utilizando um ensaio validado. A análise não compartimental foi realizada para estimativa dos parâmetros farmacocinéticos. As concentrações abaixo do LIQ (0,0015 ng/mL) foram zeradas antes da análise dos dados.

A área sob a curva concentração-tempo desde o momento 0 em relação ao início da infusão IV até o infinito foi estimada usando o método trapezoidal linear.

A resposta da doença foi baseada na revisão da citogenética, aspirados/biópsias de medula óssea (MO) e hemograma periférico. A taxa de resposta é definida como a porcentagem de participantes com uma melhor resposta geral de remissão completa (CR), RC com recuperação incompleta (CRi) ou estado morfológico livre de leucemia (MLFS) de acordo com os critérios de resposta do Grupo de Trabalho Internacional Revisado (IWG), ou RC com recuperação hematológica parcial (CRh*).

CR: blastos BM < 5%; ausência de blastos com bastonetes de Auer; ausência de doença extramedular; contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1,0 x 10^9/L; contagem de plaquetas > 100 x 10^9/L; independência das transfusões de glóbulos vermelhos.

CRi: Todos os critérios CR, exceto neutropenia residual ou trombocitopenia. MLFS: blastos BM < 5%; ausência de blastos com bastonetes de Auer; ausência de doença extramedular; nenhuma recuperação hematológica necessária.

CRh*: < 5% de blastos na MO; nenhuma evidência de doença; recuperação parcial dos hemogramas periféricos: plaquetas > 50.000/μl e CAN > 500/μl; sem doença extramedular.