Untersuchung von AMG 673 bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer akuter myeloischer Leukämie

Die Dosissteigerungskohorten zur Schätzung der MTD verwenden zwei Zeitpläne für die Emerfetamab-Verabreichung: Zeitplan A (Dosierung an Tag 1/Tag 5 in 14-Tage-Zyklen) und Zeitplan B (einmal tägliche Dosierung für Zyklus 1, gefolgt von zweimal wöchentlicher Dosierung in den folgenden Zyklen). ).

Für Zeitplan A beträgt die Anfangsdosis für die erste Kohorte 0,05 μg Emerfetamab, verabreicht als kurzfristige IV-Infusionen an Tag 1 und Tag 5. Die für die folgenden Kohorten verabreichten Dosen werden vom Dose Level Review Team (DLRT) empfohlen.

Für Zeitplan B beträgt die Anfangsdosis 72 μg Emerfetamab, die täglich als kurzfristige IV-Infusionen (QD) während des 14-tägigen Zyklus 1 verabreicht werden, nachdem die Zieldosis von 72 μg vom DLRT für Zeitplan A als relativ sicher und verträglich befunden wurde.

• AMG 673

• AMG 673

Der Schweregrad jedes unerwünschten Ereignisses (UE) wurde anhand der Kriterien der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0 bewertet, wobei Grad 1 = leichtes UE, Grad 2 = mäßiges UE, Grad 3 = schweres UE, Grad 4 = lebensbedrohlich und Grad 5 = Tod aufgrund von AE.

Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis ist definiert als ein unerwünschtes Ereignis, das mindestens eines der folgenden schwerwiegenden Kriterien erfüllt:

• tödlich
• lebensbedrohlich
• Dies ist bei einem Krankenhausaufenthalt des Patienten oder einer Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthalts erforderlich
• zu einer dauerhaften oder erheblichen Behinderung/Unfähigkeit geführt hat
• angeborene Anomalie/Geburtsfehler
• sonstiges medizinisch bedeutsames schwerwiegendes Ereignis.

Eine DLT wurde als jedes der unten beschriebenen Ereignisse definiert, die bei einem Teilnehmer während des DLT-Fensters auftraten, es sei denn, sie waren eindeutig auf andere Ursachen als Emerfetamab zurückzuführen:

• Jeder behandlungsbedingte Tod;
• Neutropenie Grad 4, die 42 Tage nach der letzten Infusion im Behandlungszyklus 1 bestehen bleibt;
• Nicht-hämatologische Toxizität Grad 3–5, die mit wenigen protokollspezifischen Ausnahmen nicht eindeutig auf die zugrunde liegende Leukämie zurückzuführen ist;

• Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) Grad 2 oder 3, das eines der unten aufgeführten Kriterien erfüllt:

  • CRS Grad 2, das sich mit oder ohne Intervention nicht innerhalb von 7 Tagen auf Grad 1 zurückbildet;
  • CRS Grad 3, das sich mit oder ohne Intervention nicht innerhalb von 5 Tagen auf Grad 2 oder innerhalb von 7 Tagen auf Grad 1 zurückbildet;
  • CRS Grad 3 wurde bei der Anfangsdosis berichtet;
  • Zwei separate CRS-Veranstaltungen der 3. Klasse;
• CRS Grad 4, das während der Behandlung auftritt.

Die Serumkonzentrationen von Emerfetamab wurden mithilfe eines validierten Tests bestimmt. Zur Schätzung der PK-Parameter wurde eine nichtkompartimentelle Analyse durchgeführt. Konzentrationen unterhalb des LLOQ (0,0015 ng/ml) wurden vor der Datenanalyse auf Null gesetzt.

Die Fläche unter der Kurve (AUC) vom Zeitpunkt Null bis 96 Stunden nach der Einnahme wurde mithilfe der linearen Trapezmethode berechnet.

Die Serumkonzentrationen von Emerfetamab wurden mithilfe eines validierten Tests bestimmt. Zur Schätzung der PK-Parameter wurde eine nicht-kompartimentelle Analyse durchgeführt. Konzentrationen unterhalb des LLOQ (0,0015 ng/ml) wurden vor der Datenanalyse auf Null gesetzt.

Die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 relativ zum Beginn der IV-Infusion bis zur letzten quantifizierbaren Konzentration wurde mithilfe der linearen Trapezmethode geschätzt.

Die Serumkonzentrationen von Emerfetamab wurden mithilfe eines validierten Tests bestimmt. Zur Schätzung der PK-Parameter wurde eine nicht-kompartimentelle Analyse durchgeführt. Konzentrationen unterhalb des LLOQ (0,0015 ng/ml) wurden vor der Datenanalyse auf Null gesetzt.

Die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 relativ zum Beginn der IV-Infusion bis unendlich wurde unter Verwendung der linearen Trapezmethode geschätzt.

Die Serumkonzentrationen von Emerfetamab wurden mithilfe eines validierten Tests bestimmt. Zur Schätzung der PK-Parameter wurde eine nicht-kompartimentelle Analyse durchgeführt. Konzentrationen unterhalb des LLOQ (0,0015 ng/ml) wurden vor der Datenanalyse auf Null gesetzt.

Die AUC-Gesamtmenge wurde als Summe aus AUC0-96hr nach der Dosis am ersten Tag und AUCinf nach der Dosis am 5. Tag berechnet.

Die Serumkonzentrationen von Emerfetamab wurden mithilfe eines validierten Tests bestimmt. Zur Schätzung der PK-Parameter wurde eine nicht-kompartimentelle Analyse durchgeführt. Konzentrationen unterhalb des LLOQ (0,0015 ng/ml) wurden vor der Datenanalyse auf Null gesetzt.

Die terminale Halbwertszeit (t1/2,z) wurde als t1/2,z = ln(2)/λz berechnet, wobei λz die terminale Geschwindigkeitskonstante erster Ordnung ist, die durch lineare Regression der terminalen logarithmisch-linearen Phase geschätzt wird.

Die Serumkonzentrationen von Emerfetamab wurden mithilfe eines validierten Tests bestimmt. Zur Schätzung der PK-Parameter wurde eine nicht-kompartimentelle Analyse durchgeführt. Konzentrationen unterhalb des LLOQ (0,0015 ng/ml) wurden vor der Datenanalyse auf Null gesetzt.

Die Clearance wurde als Dosis/λz*AUCinf berechnet.

Die Serumkonzentrationen von Emerfetamab wurden mithilfe eines validierten Tests bestimmt. Zur Schätzung der PK-Parameter wurde eine nichtkompartimentelle Analyse durchgeführt. Konzentrationen unterhalb des LLOQ (0,0015 ng/ml) wurden vor der Datenanalyse auf Null gesetzt.

Die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 relativ zum Beginn der IV-Infusion bis zur letzten quantifizierbaren Konzentration wurde mithilfe der linearen Trapezmethode geschätzt.

Die Serumkonzentrationen von Emerfetamab wurden mithilfe eines validierten Tests bestimmt. Zur Schätzung der PK-Parameter wurde eine nichtkompartimentelle Analyse durchgeführt. Konzentrationen unterhalb des LLOQ (0,0015 ng/ml) wurden vor der Datenanalyse auf Null gesetzt.

Die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 relativ zum Beginn der IV-Infusion bis unendlich wurde unter Verwendung der linearen Trapezmethode geschätzt.

Das Ansprechen auf die Krankheit basierte auf der Überprüfung der Zytogenetik, Knochenmarkaspiraten/-biopsien und dem peripheren Blutbild. Die Rücklaufquote ist definiert als der Prozentsatz der Teilnehmer mit dem besten Gesamtansprechen einer vollständigen Remission (CR), einer CR mit unvollständiger Genesung (CRi) oder einem Zustand ohne morphologische Leukämie (MLFS) gemäß den Antwortkriterien der Revised International Working Group (IWG). CR mit teilweiser hämatologischer Erholung (CRh*).

CR: BM-Explosionen < 5 %; Fehlen von Explosionen mit Auer-Stäben; Fehlen einer extramedullären Erkrankung; absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1,0 x 10^9/L; Thrombozytenzahl > 100 x 10^9/L; Unabhängigkeit von Erythrozytentransfusionen.

CRi: Alle CR-Kriterien außer Restneutropenie oder Thrombozytopenie. MLFS: BM-Explosionen < 5 %; Fehlen von Explosionen mit Auer-Stäben; Fehlen einer extramedullären Erkrankung; keine hämatologische Wiederherstellung erforderlich.

CRh*: < 5 % Blasten im BM; keine Anzeichen einer Krankheit; teilweise Wiederherstellung des peripheren Blutbildes: Blutplättchen > 50.000/μl und ANC > 500/μl; keine extramedulläre Erkrankung.