Studie van AMG 673 bij proefpersonen met recidiverende/refractaire acute myeloïde leukemie

De dosis-escalatiecohorten om de MTD te schatten zullen 2 schema's voor de toediening van emerfetamab gebruiken: schema A (dosering op dag 1/dag 5 in cycli van 14 dagen) en schema B (eenmaal daagse dosering voor cyclus 1, gevolgd door dosering tweemaal per week in de volgende cycli ).

Voor schema A zal de startdosis voor het eerste cohort 0,05 μg emerfetamab bedragen, toegediend als korte termijn IV-infusies op dag 1 en dag 5. De doses die voor de volgende cohorten worden toegediend, worden aanbevolen door het Dose Level Review Team (DLRT).

Voor Schema B zal de startdosis 72 μg emerfetamab zijn, toegediend als korte termijn IV-infusies per dag (QD) gedurende de 14-daagse cyclus. 1 nadat de doeldosis van 72 μg relatief veilig en draaglijk is gebleken volgens de DLRT voor Schema A.

• AMG673

• AMG673

De ernst van elke bijwerking (AE) werd beoordeeld aan de hand van de criteria van Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 4.0, waarbij graad 1 = milde bijwerking, graad 2 = matige bijwerking, graad 3 = ernstige bijwerking, graad 4 = levensbedreigend. en Graad 5 = overlijden als gevolg van AE.

Een ernstige bijwerking wordt gedefinieerd als een bijwerking die aan ten minste 1 van de volgende ernstige criteria voldoet:

• fataal
• levensbedreigend
• vereist bij ziekenhuisopname van een patiënt of verlenging van een bestaande ziekenhuisopname
• heeft geleid tot een aanhoudende of aanzienlijke invaliditeit/ongeschiktheid
• aangeboren afwijking/geboorteafwijking
• andere medisch belangrijke ernstige gebeurtenis.

Een DLT werd gedefinieerd als elk van de hieronder beschreven voorvallen die zich tijdens de DLT-periode bij een deelnemer voordeden, tenzij deze duidelijk toe te schrijven waren aan andere oorzaken dan emerfetamab:

• Elk behandelingsgerelateerd overlijden;
• Graad 4 neutropenie die 42 dagen na de laatste infusie in behandelingscyclus 1 aanhoudt;
• Graad 3-5 niet-hematologische toxiciteit die niet duidelijk voortvloeit uit de onderliggende leukemie, met enkele in het protocol gespecificeerde uitzonderingen;

• Graad 2 of 3 cytokine release syndroom (CRS) dat voldoet aan een van de onderstaande criteria:

  • CRS van graad 2 die niet, met of zonder interventie, verdwijnt naar graad 1 binnen 7 dagen;
  • CRS van graad 3 die niet, met of zonder interventie, verdwijnt naar graad 2 binnen 5 dagen, of graad 1 binnen 7 dagen;
  • Graad 3 CRS gerapporteerd bij de initiële dosis;
  • Twee afzonderlijke CRS-evenementen van graad 3;
• CRS van graad 4 die optreedt tijdens de behandeling.

Serumconcentraties van emerfetamab werden bepaald met behulp van een gevalideerde test. Er werd een niet-compartimentele analyse uitgevoerd voor het schatten van PK-parameters. Concentraties onder de LLOQ (0,0015 ng/ml) werden vóór de gegevensanalyse op nul gezet.

Het gebied onder de curve (AUC) van tijdstip nul tot 96 uur na de dosis werd berekend met behulp van de lineaire trapeziumvormige methode.

Serumconcentraties van emerfetamab werden bepaald met behulp van een gevalideerde test. Er werd een niet-compartimentele analyse uitgevoerd voor het schatten van PK-parameters. Concentraties onder de LLOQ (0,0015 ng/ml) werden vóór de gegevensanalyse op nul gezet.

Het gebied onder de concentratie-tijdcurve vanaf tijdstip 0 ten opzichte van het begin van de IV-infusie tot de laatste kwantificeerbare concentratie werd geschat met behulp van de lineaire trapeziumvormige methode.

Serumconcentraties van emerfetamab werden bepaald met behulp van een gevalideerde test. Er werd een niet-compartimentele analyse uitgevoerd voor het schatten van PK-parameters. Concentraties onder de LLOQ (0,0015 ng/ml) werden vóór de gegevensanalyse op nul gezet.

Het gebied onder de concentratie-tijdcurve vanaf tijdstip 0 ten opzichte van het begin van de IV-infusie tot oneindig werd geschat met behulp van de lineaire trapeziumvormige methode.

Serumconcentraties van emerfetamab werden bepaald met behulp van een gevalideerde test. Er werd een niet-compartimentele analyse uitgevoerd voor het schatten van PK-parameters. Concentraties onder de LLOQ (0,0015 ng/ml) werden vóór de gegevensanalyse op nul gezet.

Het AUC-totaal werd berekend als de som van AUC0-96 uur na de dosis van dag 1 en AUCinf na de dosis van dag 5.

Serumconcentraties van emerfetamab werden bepaald met behulp van een gevalideerde test. Er werd een niet-compartimentele analyse uitgevoerd voor het schatten van PK-parameters. Concentraties onder de LLOQ (0,0015 ng/ml) werden vóór de gegevensanalyse op nul gezet.

De terminale halfwaardetijd (t1/2,z) werd berekend als t1/2,z = ln(2)/λz, waarbij λz de terminale snelheidsconstante van de eerste orde is, geschat via lineaire regressie van de terminale log-lineaire fase.

Serumconcentraties van emerfetamab werden bepaald met behulp van een gevalideerde test. Er werd een niet-compartimentele analyse uitgevoerd voor het schatten van PK-parameters. Concentraties onder de LLOQ (0,0015 ng/ml) werden vóór de gegevensanalyse op nul gezet.

De klaring werd berekend als dosis/λz*AUCinf.

Serumconcentraties van emerfetamab werden bepaald met behulp van een gevalideerde test. Er werd een niet-compartimentele analyse uitgevoerd voor het schatten van PK-parameters. Concentraties onder de LLOQ (0,0015 ng/ml) werden vóór de gegevensanalyse op nul gezet.

Het gebied onder de concentratie-tijdcurve vanaf tijdstip 0 ten opzichte van het begin van de IV-infusie tot de laatste kwantificeerbare concentratie werd geschat met behulp van de lineaire trapeziumvormige methode.

Serumconcentraties van emerfetamab werden bepaald met behulp van een gevalideerde test. Er werd een niet-compartimentele analyse uitgevoerd voor het schatten van PK-parameters. Concentraties onder de LLOQ (0,0015 ng/ml) werden vóór de gegevensanalyse op nul gezet.

Het gebied onder de concentratie-tijdcurve vanaf tijdstip 0 ten opzichte van het begin van de IV-infusie tot oneindig werd geschat met behulp van de lineaire trapeziumvormige methode.

De ziekterespons was gebaseerd op beoordeling van cytogenetica, beenmergaspiraten/biopten en perifere bloedtellingen. Het responspercentage wordt gedefinieerd als het percentage deelnemers met de beste algehele respons van volledige remissie (CR), CR met onvolledig herstel (CRi) of morfologische leukemievrije toestand (MLFS) volgens de responscriteria van de Revised International Working Group (IWG), of CR met gedeeltelijk hematologisch herstel (CRh*).

CR: BM-ontploffingen < 5%; afwezigheid van ontploffingen met Auer-staven; afwezigheid van extramedullaire ziekte; absoluut aantal neutrofielen (ANC) > 1,0 x 10^9/l; aantal bloedplaatjes > 100 x 10^9/l; onafhankelijkheid van transfusies van rode bloedcellen.

CRi: Alle CR-criteria behalve resterende neutropenie of trombocytopenie. MLFS: BM-ontploffingen < 5%; afwezigheid van ontploffingen met Auer-staven; afwezigheid van extramedullaire ziekte; geen hematologisch herstel vereist.

CRh*: < 5% explosies in BM; geen bewijs van ziekte; gedeeltelijk herstel van perifere bloedtellingen: bloedplaatjes > 50.000/μl en ANC > 500/μl; geen extramedullaire ziekte.