Imunoterapia com quimioterapia neoadjuvante para câncer de ovário (INeOV)

Critério de inclusão:

I-1 Pacientes do sexo feminino devem ter ≥ 18 anos de idade. I-2 Consentimento informado assinado e capacidade de cumprir o tratamento e acompanhamento. I-3 Pacientes com câncer de ovário epitelial recentemente confirmado histologicamente (ou adenocarcinoma de tuba uterina ou adenocarcinoma peritoneal primário).

I-4 Estágio avançado da FIGO IIIC a IV. I-5 Pacientes para os quais a cirurgia de citorredução primária foi negada após uma avaliação por laparoscopia ou laparotomia.

I-6 Paciente para o qual foi planejada uma estratégia neoadjuvante. I-7 Intervalo entre o diagnóstico e a inscrição (consentimento informado assinado) ≤ 8 semanas.

I-8 Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1. I-9 Escore de vulnerabilidade geriátrica (GVS) < 3 para pacientes ≥ 70 anos. I-10 Função adequada dos órgãos e da medula óssea. I-11 Pacientes que não recebem medicação anticoagulante e têm uma Razão Normalizada Internacional (INR) ≤ 1,5 e um Tempo de Protrombina Ativada (aPTT) ≤ 1,5 x LSN. O uso de anticoagulantes orais ou parenterais em dose plena é permitido desde que o INR ou aPTT esteja dentro dos limites terapêuticos (de acordo com o padrão médico do local) e se o paciente estiver em uma dose estável de anticoagulantes por pelo menos duas semanas no momento da Randomization.

I-12 Como este estudo incluirá pacientes na França, um sujeito será elegível para randomização neste estudo apenas se for afiliado ou beneficiário de uma categoria social.

Critério de exclusão:

E-1 Outra malignidade nos últimos 5 anos, exceto: câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, câncer in situ tratado curativamente do colo do útero, carcinoma ductal in situ (CDIS).

E-2 Procedimento cirúrgico de grande porte (definido pela ressecção de pelo menos um órgão incluindo o ovário) até 28 dias antes da primeira dose.

E-3 Qualquer quimioterapia concomitante, produto experimental, terapia biológica ou hormonal para tratamento de câncer.

E-4 Tratamento anterior com imunoterapia, incluindo, mas não limitado a, anticorpos anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou vacina terapêutica anticancerígena.

E-5 Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados Os seguintes são exceções a este critério:

1. Pacientes com vitiligo ou alopecia,
2. Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estável em reposição hormonal ou psoríase que não requer tratamento sistêmico.

E-6 Medicação imunossupressora atual/anterior ≤ 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe e tremelimumabe (incluindo, entre outros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes antifator de necrose tumoral [TNF]) dentro de 2 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1 ou necessidade antecipada de medicamentos imunossupressores sistêmicos durante o estudo.

E-7 Pacientes imunocomprometidos, por exemplo, pacientes que são sorologicamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV). Pacientes com hepatite B ativa (definida como tendo um teste de antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] positivo na triagem) ou hepatite C. anticorpo positivo para antígeno central da hepatite B [anti-HBc] teste de anticorpo) são elegíveis.

E-8 Diabetes mellitus não controlado, hipotireoidismo não controlado. E-9 Tratamento com agentes imunoestimulantes sistêmicos (incluindo, entre outros, interferon-alfa (IFN-α) e interleucina-2 (IL-2) dentro de 4 semanas ou cinco meias-vidas da droga (o que for mais curto) antes do ciclo 1, dia 1.

E-10 História de fibrose pulmonar idiopática (incluindo pneumonite), pneumonite induzida por drogas, pneumonia em organização (isto é, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica) ou evidência de pneumonite ativa. A pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) detectada na triagem da tomografia computadorizada do tórax é permitida.

E-11 Sinais ou sintomas de infecção dentro de 2 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1. E-12 Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1 ou antecipação de que tal vacina viva atenuada será necessária durante o estudo. A vacinação contra a gripe deve ser administrada apenas durante a estação da gripe (por exemplo, aproximadamente de outubro a março no Hemisfério Norte). Os pacientes não devem receber influenza viva atenuada.

E-13 Uso crônico atual ou recente (dentro de 10 dias antes da randomização) de aspirina > 325 mg/dia.

E-14 História prévia de crise hipertensiva (CTC-AE grau 4) ou encefalopatia hipertensiva.

E-15 Hipertensão inadequadamente controlada (definida como pressão arterial sistólica > 150 mmHg e/ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg em uso de medicamentos anti-hipertensivos).

E-16 Clinicamente significativo (por exemplo ativa) doença cardiovascular, incluindo:

1. Infarto do miocárdio ou angina instável dentro de ≤ 6 meses após a randomização,
2. New York Heart Association (NYHA) ≥ grau 2 insuficiência cardíaca congestiva (ICC),
3. Arritmia cardíaca mal controlada apesar da medicação (pacientes com fibrilação atrial de frequência controlada são elegíveis),
4. Doença vascular periférica grau ≥ 3 (por exemplo sintomático e interferindo nas atividades da vida diária [AVD] que requerem reparo ou revisão).

E-17 Acidente Cerebrovascular (AVC), Ataque Isquêmico Transitório (AIT) ou Hemorragia Subaracnóidea (SAH) anterior nos 6 meses anteriores à randomização.

E-18 História ou evidência de distúrbios hemorrágicos dentro de 6 meses antes da randomização.

E-19 Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia significativa (na ausência de coagulação).

E-20 História ou suspeita clínica de metástases cerebrais ou compressão da medula espinhal, a menos que assintomática, tratada e estável sem esteróides e anticonvulsivantes por pelo menos 1 mês antes da entrada.

E-21 História ou evidência no exame neurológico de doença do sistema nervoso central (SNC), a menos que adequadamente tratada com terapia médica padrão (p. convulsões descontroladas).

E-22 Neurotoxicidade sensorial ou motora pré-existente (grau > 1). E-23 Lesão traumática significativa dentro de 4 semanas antes da randomização. E-24 Ferida que não cicatriza, úlcera ativa ou fratura óssea. Pacientes com incisões de granulação que cicatrizam por segunda intenção sem evidência de deiscência facial ou infecção são elegíveis, mas requerem 3 exames de feridas semanais.

E-25 Obstrução intestinal atual e clinicamente relevante, incluindo doença suboclusiva, relacionada à doença subjacente.

E-26 Transplante de medula óssea alogênico anterior ou transplante de órgão sólido anterior.

E-27 Pacientes com evidência de ar livre abdominal não explicado por paracentese ou procedimento cirúrgico recente.

E-28 Evidência de qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado laboratorial que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de um medicamento em investigação ou coloque o paciente em alto risco de complicações relacionadas ao tratamento.

E-29 Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo (< 2 anos após a última menstruação e não cirurgicamente estéreis) que não desejam empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até 180 dias após a última dose de durvalumabe + terapia combinada de tremelimumabe ou 90 dias após a última dose de monoterapia com durvalumabe, o que for o período de tempo mais longo.

E-30 História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão.

E-31 Hipersensibilidade ou alergia conhecida a biofármacos ou a qualquer componente das formulações de durvalumabe ou tremelimumabe.

E-32 Reação conhecida de hipersensibilidade ou alergia a drogas quimicamente relacionadas à carboplatina, paclitaxel ou seus excipientes que contraindica a participação do sujeito.