Immunoterapia con chemioterapia neo-adiuvante per carcinoma ovarico (INeOV)

Criterio di inclusione:

I-1 Le pazienti di sesso femminile devono avere un'età ≥ 18 anni. I-2 Consenso informato firmato e capacità di conformarsi al trattamento e al follow-up. I-3 Pazienti con carcinoma ovarico epiteliale di nuova conferma istologica (o tuba di Falloppio o adenocarcinoma peritoneale primario).

I-4 Stadio FIGO avanzato da IIIC a IV. I-5 Pazienti per i quali è stato negato l'intervento chirurgico di debulking primario dopo una valutazione tramite laparoscopia o laparotomia.

I-6 Paziente per il quale è stata pianificata una strategia neo-adiuvante. I-7 Intervallo tra la diagnosi e l'arruolamento (consenso informato firmato) ≤ 8 settimane.

I-8 Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1. I-9 Punteggio di vulnerabilità geriatrica (GVS) < 3 per pazienti ≥ 70 anni. I-10 Adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo. I-11 Pazienti che non ricevono farmaci anticoagulanti che hanno un rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 e un tempo di protrombina attivata (aPTT) ≤ 1,5 x ULN. L'uso di anticoagulanti orali o parenterali a dose piena è consentito purché l'INR o l'aPTT rientrino nei limiti terapeutici (secondo lo standard medico del centro) e se il paziente assume una dose stabile di anticoagulanti da almeno due settimane al momento della randomizzazione.

I-12 Poiché questo studio includerà pazienti in Francia, un soggetto sarà idoneo per la randomizzazione in questo studio solo se affiliato o beneficiario di una categoria sociale.

Criteri di esclusione:

E-1 Altri tumori maligni negli ultimi 5 anni eccetto: carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato, carcinoma in situ della cervice trattato in modo curativo, carcinoma duttale in situ (DCIS).

E-2 Intervento chirurgico maggiore (definito dalla resezione di almeno un organo, comprese le ovaie) entro 28 giorni prima della prima dose.

E-3 Qualsiasi chemioterapia concomitante, prodotto sperimentale, terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro.

E-4 Precedente trattamento con immunoterapia, inclusi, ma non limitati a, anticorpi anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o vaccino antitumorale terapeutico.

E-5 Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o precedentemente documentati Le seguenti sono eccezioni a questo criterio:

1. Pazienti con vitiligine o alopecia,
2. Pazienti con ipotiroidismo (p. es., a seguito della sindrome di Hashimoto) stabili in sostituzione ormonale o psoriasi che non richiedono trattamento sistemico.

E-6 Farmaco immunosoppressivo attuale/precedente ≤ 14 giorni prima della prima dose di durvalumab e tremelimumab (inclusi, ma non limitati a, prednisone, desametasone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-fattore di necrosi tumorale [TNF]) entro 2 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1 o necessità anticipata di farmaci immunosoppressivi sistemici durante lo studio.

E-7 Pazienti immunocompromessi, ad es. pazienti noti per essere sierologicamente positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Pazienti con epatite B attiva (definita come avente un test dell'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] positivo allo screening) o epatite C. anticorpi positivi per l'antigene core dell'epatite B [anticorpo anti-HBc]) sono ammissibili.

E-8 Diabete mellito non controllato, ipotiroidismo non controllato. E-9 Trattamento con agenti immunostimolanti sistemici (inclusi ma non limitati a interferone-alfa (IFN-α) e interleuchina-2 (IL-2) entro 4 settimane o cinque emivite del farmaco (a seconda di quale sia più breve) prima del ciclo 1, Giorno 1.

E-10 Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica (inclusa polmonite), polmonite indotta da farmaci, polmonite organizzata (cioè bronchiolite obliterante, polmonite organizzata criptogenetica) o evidenza di polmonite attiva. È consentita la polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi) rilevata durante lo screening della TC del torace.

E-11 Segni o sintomi di infezione entro 2 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1. E-12 Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1 o previsione che tale vaccino vivo attenuato sarà necessario durante lo studio. La vaccinazione antinfluenzale deve essere somministrata solo durante la stagione influenzale (ad esempio da ottobre a marzo circa nell'emisfero settentrionale). I pazienti non devono ricevere influenza viva attenuata.

E-13 Uso cronico attuale o recente (nei 10 giorni precedenti la randomizzazione) di aspirina > 325 mg/die.

E-14 Storia precedente di crisi ipertensive (grado CTC-AE 4) o encefalopatia ipertensiva.

E-15 HTN non adeguatamente controllato (definito come pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg con farmaci antipertensivi).

E-16 Clinicamente significativo (es. attivo) malattie cardiovascolari, tra cui:

1. Infarto del miocardio o angina instabile entro ≤ 6 mesi dalla randomizzazione,
2. New York Heart Association (NYHA) insufficienza cardiaca congestizia (CHF) di grado ≥ 2,
3. Aritmia cardiaca scarsamente controllata nonostante i farmaci (i pazienti con fibrillazione atriale a frequenza controllata sono idonei),
4. Grado di malattia vascolare periferica ≥ 3 (ad es. sintomatico e interferente con le attività della vita quotidiana [ADL] che richiedono riparazione o revisione).

E-17 Precedente incidente cerebro-vascolare (CVA), attacco ischemico transitorio (TIA) o emorragia subaracnoidea (SAH) nei 6 mesi precedenti la randomizzazione.

E-18 Anamnesi o evidenza di disturbi emorragici entro 6 mesi prima della randomizzazione.

E-19 Evidenza di diatesi emorragica o significativa coagulopatia (in assenza di coagulazione).

E-20 Storia o sospetto clinico di metastasi cerebrali o compressione del midollo spinale a meno che asintomatici, trattati e stabili senza steroidi e anticonvulsivanti per almeno 1 mese prima dell'ingresso.

E-21 Anamnesi o evidenza all'esame neurologico di malattia del sistema nervoso centrale (SNC), a meno che non sia adeguatamente trattata con terapia medica standard (ad es. convulsioni incontrollate).

E-22 Neurotossicità motoria o sensoriale preesistente (grado > 1). E-23 Lesione traumatica significativa nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione. E-24 Ferita che non guarisce, ulcera attiva o frattura ossea. I pazienti con incisioni di granulazione che guariscono per seconda intenzione senza evidenza di deiscenza facciale o infezione sono idonei ma richiedono 3 esami settimanali della ferita.

E-25 Ostruzione intestinale attuale, clinicamente rilevante, inclusa la malattia sub-occlusiva, correlata alla malattia di base.

E-26 Pregresso trapianto allogenico di midollo osseo o precedente trapianto di organo solido.

E-27 Pazienti con evidenza di aria libera addominale non spiegata da paracentesi o intervento chirurgico recente.

E-28 Evidenza di qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame fisico o risultato di laboratorio che dia ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale o mette il paziente ad alto rischio di complicanze correlate al trattamento.

E-29 Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo (< 2 anni dopo l'ultima mestruazione e non chirurgicamente sterili) che non sono disposte a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab + terapia di combinazione con tremelimumab o 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia, qualunque sia il periodo di tempo più lungo.

E-30 Anamnesi di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione.

E-31 Ipersensibilità o allergia nota ai biofarmaci o a qualsiasi componente delle formulazioni di durvalumab o tremelimumab.

E-32 Reazione di ipersensibilità nota o allergia a farmaci chimicamente correlati a carboplatino, paclitaxel o loro eccipienti che controindica la partecipazione del soggetto.