Immunoterapia z neoadjuwantową chemioterapią raka jajnika (INeOV)

Kryteria przyjęcia:

I-1 Pacjentki muszą być w wieku ≥ 18 lat. I-2 Podpisana świadoma zgoda i zdolność do przestrzegania leczenia i obserwacji. I-3 Pacjenci z nowo potwierdzonym histologicznie nabłonkowym rakiem jajnika (lub jajowodu lub pierwotnym gruczolakorakiem otrzewnej).

I-4 Zaawansowany poziom FIGO od IIIC do IV. I-5 Pacjenci, u których odmówiono pierwotnego zabiegu odciążenia po ocenie za pomocą laparoskopii lub laparotomii.

I-6 Pacjent, dla którego zaplanowano strategię neoadjuwantową. I-7 Odstęp między diagnozą a włączeniem (podpisanie świadomej zgody) ≤ 8 tygodni.

Stan sprawności I-8 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1. I-9 Geriatric vulnerability score (GVS) < 3 dla pacjentów w wieku ≥ 70 lat. I-10 Odpowiednia funkcja narządów i szpiku kostnego. I-11 Pacjenci nieotrzymujący leków przeciwkrzepliwych, u których międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 i aktywowany czas protrombinowy (aPTT) ≤ 1,5 x ULN. Stosowanie pełnej dawki leków przeciwzakrzepowych doustnych lub pozajelitowych jest dozwolone, o ile INR lub aPTT mieści się w granicach terapeutycznych (zgodnie z obowiązującymi standardami medycznymi) i jeśli pacjent przyjmuje leki przeciwzakrzepowe w stałej dawce przez co najmniej dwa tygodnie w momencie randomizacja.

I-12 Ponieważ to badanie obejmie pacjentów we Francji, osoba będzie kwalifikować się do randomizacji w tym badaniu tylko wtedy, gdy będzie powiązana lub beneficjentem kategorii społecznej.

Kryteria wyłączenia:

E-1 Inne nowotwory złośliwe w ciągu ostatnich 5 lat z wyjątkiem: odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry, leczonego wyleczalnie raka szyjki macicy in situ, raka przewodowego in situ (DCIS).

E-2 Poważny zabieg chirurgiczny (zdefiniowany jako resekcja co najmniej jednego narządu, w tym jajnika) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki.

E-3 Każda jednoczesna chemioterapia, produkt badany, terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu raka.

E-4 Wcześniejsze leczenie immunoterapią, w tym między innymi przeciwciałami anty-CTLA-4, anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2 lub terapeutyczną szczepionką przeciwnowotworową.

E-5 Czynne lub wcześniej udokumentowane zaburzenia autoimmunologiczne lub zapalne Następujące wyjątki stanowią wyjątki od tego kryterium:

1. Pacjenci z bielactwem lub łysieniem,
2. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilną hormonalną substytucją lub z łuszczycą niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego.

E-6 Obecne/wcześniejsze leki immunosupresyjne ≤ 14 dni przed pierwszą dawką durwalumabu i tremelimumabu (w tym między innymi prednizon, deksametazon, cyklofosfamid, azatiopryna, metotreksat, talidomid i leki przeciwnowotworowe (TNF)) w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dniem 1 lub przewidywanym zapotrzebowaniem na ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne podczas badania.

E-7 Pacjenci z obniżoną odpornością, np. pacjenci, o których wiadomo, że są serologicznie dodatni w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV). Pacjenci z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (zdefiniowanym jako dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] podczas badania przesiewowego) lub wirusowym zapaleniem wątroby typu C. Pacjenci z przebytym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub zakażeniem HBV, które ustąpiło (określonym jako ujemny wynik testu na obecność HBsAg i pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał antygenu rdzeniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc]) kwalifikują się.

E-8 Niekontrolowana cukrzyca, niekontrolowana niedoczynność tarczycy. E-9 Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem-alfa (IFN-α) i interleukiną-2 (IL-2) w ciągu 4 tygodni lub pięciu okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed cyklem 1, dzień 1.

E-10 Historia idiopatycznego włóknienia płuc (w tym zapalenia płuc), polekowego zapalenia płuc, organizującego się zapalenia płuc (tj. zarostowego zapalenia oskrzelików, kryptogennego organizującego się zapalenia płuc) lub dowodów na aktywne zapalenie płuc. Dozwolone jest popromienne zapalenie płuc w polu promieniowania (zwłóknienie) wykryte podczas przesiewowej tomografii komputerowej klatki piersiowej.

E-11 Objawy przedmiotowe lub podmiotowe zakażenia w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1. E-12 Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1 lub przewidywanie, że taka żywa, atenuowana szczepionka będzie wymagana podczas nauki. Szczepienie przeciw grypie powinno być wykonywane wyłącznie w sezonie grypowym (na przykład mniej więcej od października do marca na półkuli północnej). Pacjentom nie wolno podawać żywej, atenuowanej grypy.

E-13 Obecne lub niedawne (w ciągu 10 dni przed randomizacją) przewlekłe stosowanie aspiryny > 325 mg/dobę.

E-14 Przełom nadciśnieniowy w wywiadzie (stopień 4 wg CTC-AE) lub encefalopatia nadciśnieniowa.

E-15 Niewystarczająco kontrolowane nadciśnienie (zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi > 150 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 100 mmHg przy stosowaniu leków przeciwnadciśnieniowych).

E-16 Istotne klinicznie (np. czynna) choroba układu krążenia, w tym:

1. Zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dławica piersiowa w ciągu ≤ 6 miesięcy od randomizacji,
2. New York Heart Association (NYHA) ≥ stopnia 2 zastoinowa niewydolność serca (CHF),
3. Źle kontrolowana arytmia serca pomimo leczenia (pacjenci z migotaniem przedsionków kontrolowanym częstością są kwalifikowani),
4. Stopień choroby naczyń obwodowych ≥ 3 (np. objawowe i utrudniające codzienne czynności [ADL] wymagające naprawy lub rewizji).

E-17 Przebyty incydent mózgowo-naczyniowy (CVA), przemijający atak niedokrwienny (TIA) lub krwotok podpajęczynówkowy (SAH) w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją.

E-18 Historia lub objawy zaburzeń krwotocznych w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją.

E-19 Stwierdzenie skazy krwotocznej lub znacznej koagulopatii (przy braku koagulacji).

E-20 Wywiad lub kliniczne podejrzenie przerzutów do mózgu lub ucisku na rdzeń kręgowy, chyba że pacjent jest bezobjawowy, leczony i stabilny bez sterydów i leków przeciwdrgawkowych przez co najmniej 1 miesiąc przed przyjęciem.

E-21 Wywiad lub dowody w badaniu neurologicznym choroby ośrodkowego układu nerwowego (OUN), o ile nie są odpowiednio leczone standardową terapią medyczną (np. niekontrolowane drgawki).

E-22 Istniejąca wcześniej neurotoksyczność ruchowa lub czuciowa (stopień > 1). E-23 Znaczący uraz urazowy w ciągu 4 tygodni przed randomizacją. E-24 Niegojąca się rana, aktywny wrzód lub złamanie kości. Pacjenci z nacięciami ziarninującymi gojącymi się wtórnie, bez oznak rozejścia się twarzy lub infekcji, są kwalifikowani, ale wymagają 3 tygodniowych badań rany.

E-25 Obecna, klinicznie istotna niedrożność jelit, w tym choroba podokluzyjna, związana z chorobą podstawową.

E-26 Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub przebyty przeszczep narządu miąższowego.

E-27 Pacjenci z objawami obecności powietrza w jamie brzusznej niewyjaśnionej paracentezą lub niedawnym zabiegiem chirurgicznym.

E-28 Dowody na jakąkolwiek inną chorobę, dysfunkcję metaboliczną, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego dający uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który jest przeciwwskazaniem do stosowania badanego leku lub naraża pacjenta na wysokie ryzyko powikłań związanych z leczeniem.

E-29 Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią lub pacjentki płci męskiej lub żeńskiej w wieku rozrodczym (< 2 lata po ostatniej miesiączce i niesterylne chirurgicznie), które nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji w okresie od badania przesiewowego do 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu + tremelimumab w terapii skojarzonej lub 90 dni po ostatniej dawce durwalumabu w monoterapii, w zależności od tego, który okres jest dłuższy.

E-30 Ciężkie reakcje alergiczne, anafilaktyczne lub inne reakcje nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne w wywiadzie.

E-31 Znana nadwrażliwość lub alergia na biofarmaceutyki lub na którykolwiek składnik preparatów durwalumabu lub tremelimumabu.

E-32 Znana reakcja nadwrażliwości lub alergia na leki chemicznie związane z karboplatyną, paklitakselem lub ich substancjami pomocniczymi, co stanowi przeciwwskazanie do udziału pacjenta.