Inmunoterapia con quimioterapia neoadyuvante para el cáncer de ovario (INeOV)

Criterios de inclusión:

I-1 Las pacientes mujeres deben tener ≥ 18 años de edad. I-2 Consentimiento informado firmado y capacidad para cumplir con el tratamiento y seguimiento. I-3 Pacientes con cáncer de ovario epitelial recientemente confirmado histológicamente (o adenocarcinoma peritoneal primario o de las trompas de Falopio).

I-4 Estadio FIGO avanzado IIIC a IV. I-5 Pacientes a quienes se les ha denegado la cirugía de citorreducción primaria después de una evaluación mediante laparoscopia o laparotomía.

I-6 Paciente para quien se ha planificado una estrategia neoadyuvante. I-7 Intervalo entre diagnóstico e inscripción (consentimiento informado firmado) ≤ 8 semanas.

I-8 Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1. I-9 Puntaje de vulnerabilidad geriátrica (GVS) < 3 para pacientes ≥ 70 años. I-10 Función adecuada de órganos y médula ósea. I-11 Pacientes que no reciben medicación anticoagulante que tienen un Índice Internacional Normalizado (INR) ≤ 1,5 y un Tiempo de Protrombina Activada (aPTT) ≤ 1,5 x LSN. Se permite el uso de dosis completas de anticoagulantes orales o parenterales siempre que el INR o el TTPa se encuentren dentro de los límites terapéuticos (según el estándar médico del centro) y si el paciente recibe una dosis estable de anticoagulantes durante al menos dos semanas en el momento de la aleatorización

I-12 Como este estudio incluirá pacientes en Francia, un sujeto será elegible para la aleatorización en este estudio solo si está afiliado o es beneficiario de una categoría social.

Criterio de exclusión:

E-1 Otras neoplasias malignas en los últimos 5 años excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado curativamente, carcinoma ductal in situ (DCIS).

E-2 Procedimiento quirúrgico mayor (definido por la resección de al menos un órgano, incluido el ovario) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis.

E-3 Cualquier quimioterapia concurrente, producto de investigación, terapia biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer.

E-4 Tratamiento previo con inmunoterapia, incluidos, entre otros, anticuerpos anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2, o vacuna terapéutica contra el cáncer.

E-5 Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados Las siguientes son excepciones a este criterio:

1. Pacientes con vitíligo o alopecia,
2. Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal o psoriasis que no requieran tratamiento sistémico.

E-6 Medicamentos inmunosupresores actuales/anteriores ≤ 14 días antes de la primera dosis de durvalumab y tremelimumab (incluidos, entre otros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral [TNF]) dentro de 2 semanas antes del Ciclo 1, Día 1, o requisito anticipado de medicamentos inmunosupresores sistémicos durante el ensayo.

E-7 Pacientes inmunocomprometidos, por ejemplo, pacientes que se sabe que son serológicamente positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Pacientes con hepatitis B activa (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] positiva en el cribado) o hepatitis C. Pacientes con infección previa por el virus de la hepatitis B (VHB) o infección por VHB resuelta (definida como tener una prueba de HBsAg negativa y una anticuerpos positivos para la prueba de anticuerpos del antígeno central de la hepatitis B [anti-HBc]) son elegibles.

E-8 Diabetes mellitus no controlada, hipotiroidismo no controlado. E-9 Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón-alfa (IFN-α) e interleucina-2 (IL-2) dentro de las 4 semanas o cinco vidas medias del fármaco (lo que sea más corto) antes del Ciclo 1, día 1.

E-10 Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática (incluida neumonitis), neumonitis inducida por fármacos, neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica) o evidencia de neumonitis activa. Se permite la neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis) detectada en una tomografía computarizada de tórax.

E-11 Signos o síntomas de infección dentro de las 2 semanas anteriores al Ciclo 1, Día 1. E-12 Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al Ciclo 1, Día 1 o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio. La vacunación contra la influenza debe administrarse solo durante la temporada de influenza (por ejemplo, aproximadamente de octubre a marzo en el hemisferio norte). Los pacientes no deben recibir influenza atenuada viva.

E-13 Uso crónico actual o reciente (dentro de los 10 días previos a la aleatorización) de aspirina > 325 mg/día.

E-14 Historia previa de crisis hipertensiva (CTC-AE grado 4) o encefalopatía hipertensiva.

E-15 HTA inadecuadamente controlada (definida como presión arterial sistólica > 150 mmHg y/o presión arterial diastólica > 100 mmHg con medicamentos antihipertensivos).

E-16 Clínicamente significativo (p. ej. activo) enfermedad cardiovascular, incluyendo:

1. Infarto de miocardio o angina inestable dentro de ≤ 6 meses de la aleatorización,
2. New York Heart Association (NYHA) Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) ≥ grado 2,
3. Arritmia cardíaca mal controlada a pesar de la medicación (los pacientes con fibrilación auricular de frecuencia controlada son elegibles),
4. Enfermedad vascular periférica grado ≥ 3 (p. sintomáticos e interfiriendo con las actividades de la vida diaria [AVD] que requieren reparación o revisión).

E-17 Accidente cerebrovascular previo (CVA), ataque isquémico transitorio (TIA) o hemorragia subaracnoidea (SAH) dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización.

E-18 Antecedentes o evidencia de trastornos hemorrágicos dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización.

E-19 Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía significativa (en ausencia de coagulación).

E-20 Antecedentes o sospecha clínica de metástasis cerebrales o compresión de la médula espinal, a menos que esté asintomático, tratado y estable sin esteroides ni anticonvulsivos durante al menos 1 mes antes del ingreso.

E-21 Antecedentes o evidencia en el examen neurológico de enfermedad del sistema nervioso central (SNC), a menos que se trate adecuadamente con terapia médica estándar (p. convulsiones no controladas).

E-22 Neurotoxicidad motora o sensorial preexistente (grado > 1). E-23 Lesión traumática importante en las 4 semanas anteriores a la aleatorización. E-24 Herida que no cicatriza, úlcera activa o fractura ósea. Los pacientes con incisiones de granulación que cicatrizan por segunda intención sin evidencia de dehiscencia facial o infección son elegibles pero requieren 3 exámenes semanales de la herida.

E-25 Obstrucción intestinal clínicamente relevante actual, incluida la enfermedad suboclusiva, relacionada con una enfermedad subyacente.

E-26 Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante previo de órgano sólido.

E-27 Pacientes con evidencia de aire libre abdominal no explicado por paracentesis o procedimiento quirúrgico reciente.

E-28 Evidencia de cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, resultado del examen físico o resultado de laboratorio que dé una sospecha razonable de una enfermedad o condición que contraindique el uso de un fármaco en investigación o ponga al paciente en alto riesgo de complicaciones relacionadas con el tratamiento.

E-29 Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo (< 2 años después de la última menstruación y no esterilizados quirúrgicamente) que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo efectivo desde la detección hasta 180 días después de la última dosis de durvalumab + terapia combinada con tremelimumab o 90 días después de la última dosis de monoterapia con durvalumab, lo que sea mayor.

E-30 Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión.

E-31 Hipersensibilidad conocida o alergia a los productos biofarmacéuticos o a cualquier componente de las formulaciones de durvalumab o tremelimumab.

E-32 Reacción de hipersensibilidad conocida o alergia a fármacos químicamente relacionados con carboplatino, paclitaxel o sus excipientes que contraindique la participación del sujeto.