Efeitos cognitivos e psiquiátricos da linaclotida em pacientes com constipação

A síndrome do intestino irritável (SII) é um distúrbio gastrointestinal funcional crônico e incapacitante, caracterizado por dor ou desconforto abdominal e distúrbio do hábito intestinal. Há muito se reconhece que fatores psicológicos podem ser importantes na SII, e que a sinalização bidirecional entre o intestino e o cérebro provavelmente está envolvida na fisiopatologia da síndrome. Aproximadamente 50% dos pacientes com SII em um centro terciário também atenderão aos critérios de ansiedade ou depressão. Os medicamentos antidepressivos são amplamente utilizados no tratamento da SII, mesmo sem comorbidade psiquiátrica, com boas evidências tanto para os antidepressivos tricíclicos quanto para os inibidores seletivos da recaptação da serotonina. Infelizmente, ambas as classes de antidepressivos têm efeitos colaterais gastrointestinais significativos e um grande número de pacientes não tolera os medicamentos.

A linaclotida, um agonista da guanilato ciclase, surgiu como um importante e novo tratamento para pacientes com SII com predominância de constipação (IBS-C) e constipação idiopática crônica (CIC). A linaclotida é eficaz no alívio da dor associada à SII, que pode ser em parte mediada pela modulação da sinalização entre o intestino e o cérebro. Neste estudo, os investigadores estudarão o efeito de Linaclotide na ansiedade, depressão e funcionamento cognitivo em pacientes com IBS-C e CIC. Se Linaclotide também for eficaz no tratamento de ansiedade e depressão e melhorar o funcionamento cognitivo em pacientes com SII-C e CIC, este será um importante avanço terapêutico para 50% dos pacientes com SII com comorbidade psiquiátrica.

Os pesquisadores também se propõem a investigar os mecanismos pelos quais o Linaclotide pode afetar os sintomas psiquiátricos e o funcionamento neuropsicológico, medindo as alterações no microbioma intestinal e nos biomarcadores inflamatórios. O intestino e o cérebro estão intimamente conectados por várias vias de sinalização bidirecionais, incluindo mecanismos neurais, humorais e imunológicos. O conceito de "eixo intestino-cérebro" foi recentemente suplantado pelo "eixo microbiota-intestino-cérebro", enfatizando o importante papel que a microbiota intestinal desempenha na mediação das respostas cerebrais. A microbiota intestinal se comunica com o cérebro por meio de vias imunes e neuronais e algumas microbiotas podem secretar diretamente neurotransmissores como serotonina, dopamina e ácido gama-aminobutírico (GABA). De maneira verdadeiramente bidirecional, o cérebro também pode influenciar a microbiota por meio da secreção de cortisol e da neurotransmissão simpática, alterando a motilidade intestinal, a secreção e a produção de mucina, o que pode afetar o habitat da microbiota residente e, assim, alterar a composição da microbiota. Alterações na microbiota intestinal foram associadas à síndrome do intestino irritável em vários estudos.

Dada a importância da microbiota intestinal na mediação das respostas do intestino-cérebro, os pesquisadores propõem que a microbiota intestinal pode desempenhar um papel direto na fisiopatologia da ansiedade e depressão em pacientes com SII. Se Linaclotide é eficaz na redução de sintomas psiquiátricos e neuropsicológicos em pacientes com SII, isso pode ocorrer por meio de alterações na microbiota intestinal, talvez como resultado de motilidade colônica alterada e habitat alterado da microbiota residente.