Células T autólogas transduzidas por HERV-E TCR em pessoas com carcinoma metastático de células claras renais

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
• Os pacientes devem ter RCC confirmado histologicamente com componente de células claras pelo Laboratório de Patologia do NIH e/ou Departamento de Patologia externo antes de entrar neste estudo.
• Os pacientes devem ser positivos para HLA-A 11:01 (confirmado por tipagem de HLA no NIH DTM)
• Os pacientes devem ter doença mensurável e progressão da doença durante ou após o último regime de tratamento e dentro de 6 meses antes da inscrição no estudo
• Os pacientes devem ter recebido pelo menos um medicamento antiangiogênico e um inibidor de checkpoint imunológico (ou seja, nivolumab), a menos que o paciente tenha contraindicações para receber esses medicamentos, os agentes não estejam disponíveis para o paciente ou o paciente se recuse a receber esses medicamentos devido à preferência pessoal.
• Os pacientes devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, a duração da participação no estudo e 180 dias (pacientes do sexo feminino) ou 90 dias (pacientes do sexo masculino) após o final do tratamento, se sexualmente ativo e capaz de gerar ou gerar filhos. Além disso, pacientes do sexo masculino devem abster-se de doar esperma por 90 dias após a dose final do produto experimental. Pacientes do sexo feminino devem abster-se de doar óvulos por 180 dias após a dose final do produto experimental
• Os pacientes devem ter entre 18 e 75 anos.
• O paciente deve ter uma expectativa de vida prevista de pelo menos 3 meses.
• Os pacientes devem ter um status de desempenho de 0 ou 1 escala de status de desempenho (PS) ECOG.
• Os pacientes devem ter um cuidador disposto a ficar com eles durante o primeiro mês de tratamento (30 dias +/- 7 dias).
• Os pacientes que recebem tratamento com bisfosfonatos ou denosumabe são elegíveis para inscrição se estiverem em uma dose estável por mais de ou igual a 4 semanas

• Sorologia:

  • Soronegativo para anticorpos anti-HIV. (O tratamento experimental que está sendo avaliado neste protocolo depende de um sistema imunológico intacto. Pacientes soropositivos para HIV podem ter diminuição da competência imunológica e, portanto, responder menos ao tratamento experimental e ser mais suscetível a suas toxicidades.)
  • Soronegativo para o antígeno da hepatite B e soronegativo para o anticorpo da hepatite C. Se o teste de anticorpo para hepatite C for positivo, então o paciente deve ser testado para a presença de antígeno por RT-PCR e ser HCV RNA negativo.

• função de órgão

  • Hematologia
  • Contagem absoluta de neutrófilos maior ou igual a 500/ microL
  • WBC maior ou igual a 1500/microL
  • Contagem de plaquetas maior ou igual a 75.000/microL (sem suporte transfusional
  • Química
  • AST/ALT sérico menor ou igual a 2,5 x limite superior do normal (ULN)
  • Bilirrubina total menor ou igual a 1,5 mg/dl, exceto para pacientes com síndrome de Gilbert que devem ter bilirrubina total menor ou igual a 3 mg/dl
  • Depuração de creatinina maior ou igual a 50 ml/min/1,73m^2 pelo método de CKI-EPI ou >=50 ml/min pelo método de Cálculo da Depuração de 24h da Creatinina
  • RNI < 1,5
  • Cardiologia
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo estimada por ecocardiografia maior ou igual a 45%
  • Respiratório
  • DLCO Previsto/Volume Alveolar Ajustado por PFT >= 45%

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Pacientes que necessitam de terapia imediata devido a efeitos de massa tumoral ou compressão da medula espinhal.
• Os pacientes não devem ter recebido terapia anti-VEGFR padrão (meia-vida em torno de 30 horas), inibidores mTOR (meia-vida em torno de 30 horas), pelo menos nos últimos 7 dias antes da infusão de células T e radioterapia, ou cirurgia de grande porte nas últimas 2 semanas antes da infusão de células T. Para inibidores de PD-1/PD-L1 ou inibidores de CTLA-4, um período de 4 semanas deve ter decorrido antes da infusão de células T. Para terapias experimentais recentes, um período de 28 dias deve ter decorrido antes da infusão de células T expandidas.

• Pacientes com envolvimento ativo do SNC por malignidade, seja por imagem ou envolvimento do líquido cefalorraquidiano ou comprovado por biópsia (devido ao mau prognóstico e potencial para disfunção neurológica que confundiria a avaliação de eventos adversos neurológicos e outros), exceto para:

  1. Pacientes com 3 ou menos metástases cerebrais de <1cm tratados com radioterapia estereotáxica ou com faca gama e permaneceram estáveis ​​na ressonância magnética por 2 semanas são elegíveis.
  2. Pacientes com metástases cerebrais ressecadas cirurgicamente e sem evidência de doença ativa no SNC no momento da avaliação de triagem são elegíveis.
• Pacientes com hipercalcemia (>10 mg/dL) de malignidade.
• Qualquer evento adverso relacionado ao sistema imunológico de Grau (Bullet) 3 (irAE) anterior durante o tratamento com imunoterapia, incluindo tratamento anti-CTLA4 que requer terapia imunossupressora de longo prazo. Nota: vitiligo ativo ou histórico ou hipotireoidismo não serão base para exclusão.
• Pacientes com segunda malignidade além de seu CCR de células claras não são elegíveis se a segunda malignidade tiver exigido tratamento sistêmico nos últimos 4 anos ou não estiver em remissão completa. Existem exceções a este critério: carcinoma basocelular não metastático tratado com sucesso, carcinoma de células escamosas da pele, câncer cervical não invasivo in situ e câncer de mama in situ não invasivo.
• Mulheres com potencial para engravidar que estejam grávidas ou amamentando devido aos efeitos potencialmente perigosos da quimioterapia preparatória sobre o feto ou bebê.
• Distúrbios ativos da coagulação ou outras doenças médicas importantes não controladas do sistema respiratório, endócrino, renal, gastrointestinal, geniturinário ou imunológico, infecção sistêmica não controlada, doença pulmonar obstrutiva ou restritiva ativa.
• Pacientes com histórico recente de acidente vascular cerebral e ataque isquêmico transitório devem ser liberados pelo serviço de consulta de neurologia antes de serem incluídos neste estudo.
• Pacientes com histórico recente de doença arterial coronariana ou arritmia cardíaca devem ser liberados pelo serviço de consulta de cardiologia antes de serem incluídos neste estudo.
• Qualquer forma de imunodeficiência primária (como a Doença de Imunodeficiência Combinada Severa).
• Pacientes com doenças autoimunes, como doença de Crohn, colite ulcerativa, artrite reumatóide, hepatite autoimune ou pancreatite e lúpus eritematoso sistêmico que requerem tratamento com terapia imunossupressora crônica.
• A terapia com corticosteroides sistêmicos de qualquer dose não é permitida dentro de 2 dias antes da inscrição.

As seguintes são exceções a este critério:

• Esteroides intranasais, inalatórios e tópicos

• Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas não superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente

  • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada).

No caso de uso de curto prazo de corticosteróides sistêmicos (menos de 24 horas em 28 dias) superior a 10 mg/dia de prednisona ou um corticosteróide equivalente, o período de washout necessário antes de iniciar a leucaférese é de 7 dias.

• História de reação de hipersensibilidade imediata grave a qualquer um dos agentes utilizados neste estudo.
• Incapaz de entender a natureza investigativa do estudo ou dar consentimento informado e não tem um representante ou substituto legalmente autorizado que possa fornecer consentimento informado.
• Qualquer condição que, na opinião do investigador, interfira na avaliação do produto experimental ou na interpretação da segurança do sujeito ou dos resultados do estudo.