Cellule T autologhe trasdotte da HERV-E TCR in persone con carcinoma renale metastatico a cellule chiare

• CRITERIO DI INCLUSIONE:
• I pazienti devono avere RCC confermato istologicamente con componente a cellule chiare dal Laboratorio di Patologia dell'NIH e/o dal Dipartimento di Patologia esterno prima di entrare in questo studio.
• I pazienti devono essere HLA-A 11:01 positivi (confermati dalla tipizzazione HLA presso il NIH DTM)
• I pazienti devono avere una malattia misurabile e avere una progressione della malattia durante o dopo l'ultimo regime di trattamento ed entro 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio
• I pazienti devono aver ricevuto almeno un farmaco antiangiogenico e un inibitore del checkpoint immunitario (es. nivolumab) a meno che il paziente non abbia controindicazioni a ricevere questi farmaci, gli agenti non siano disponibili per il paziente o il paziente rifiuti di ricevere questi farmaci a causa delle preferenze personali.
• I pazienti devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, la durata della partecipazione allo studio e 180 giorni (pazienti di sesso femminile) o 90 giorni (pazienti di sesso maschile) dopo la fine del trattamento se sessualmente attivo e in grado di generare o generare figli. Inoltre, i pazienti di sesso maschile devono astenersi dalla donazione di sperma per 90 giorni dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale. Le pazienti di sesso femminile devono astenersi dalla donazione di ovuli per 180 giorni dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale
• I pazienti devono avere un'età compresa tra i 18 ei 75 anni.
• Il paziente deve avere un'aspettativa di vita prevista di almeno 3 mesi.
• I pazienti devono avere un performance status di 0 o 1 scala ECOG performance status (PS).
• I pazienti devono avere un caregiver disposto a stare con loro durante il primo mese di trattamento (30 giorni +/- 7 giorni).
• I pazienti che ricevono un trattamento con bifosfonati o denosumab sono idonei per l'arruolamento se a una dose stabile per un periodo maggiore o uguale a 4 settimane

• sierologia:

  • Sieronegativo per anticorpi HIV. (Il trattamento sperimentale valutato in questo protocollo dipende da un sistema immunitario intatto. I pazienti sieropositivi all'HIV possono avere una ridotta competenza immunitaria e quindi essere meno sensibili al trattamento sperimentale e più suscettibili alle sue tossicità.)
  • Sieronegativo per l'antigene dell'epatite B e sieronegativo per l'anticorpo dell'epatite C. Se il test degli anticorpi dell'epatite C è positivo, il paziente deve essere testato per la presenza dell'antigene mediante RT-PCR ed essere negativo per l'RNA dell'HCV.

• Funzione dell'organo

  • Ematologia
  • Conta assoluta dei neutrofili maggiore o uguale a 500/microL
  • WBC maggiore o uguale a 1500/microL
  • Conta piastrinica maggiore o uguale a 75.000/microL (senza supporto trasfusionale
  • Chimica
  • AST/ALT sierica inferiore o uguale a 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
  • Bilirubina totale inferiore o uguale a 1,5 mg/dl ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert che devono avere una bilirubina totale inferiore o uguale a 3 mg/dl
  • Clearance della creatinina maggiore o uguale a 50 ml/min/1,73 m^2 con il metodo di CKI-EPI o >=50 ml/min con il metodo di 24h Clearence del calcolo della creatinina
  • EUR < 1,5
  • Cardiologia
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra stimata mediante ecocardiografia maggiore o uguale al 45%
  • Respiratorio
  • DLCO previsto/Volume alveolare aggiustato per PFT >= 45%

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Pazienti che richiedono una terapia immediata a causa degli effetti della massa tumorale o della compressione del midollo spinale.
• I pazienti non devono aver ricevuto una terapia standard anti-VEGFR (emivita media di circa 30 ore), inibitori di mTOR (emivita media di circa 30 ore), almeno negli ultimi 7 giorni prima dell'infusione di cellule T e della radioterapia, o chirurgia maggiore nelle ultime 2 settimane prima dell'infusione di cellule T. Per gli inibitori PD-1/PD-L1 o gli inibitori CTLA-4, deve essere trascorso un periodo di 4 settimane prima dell'infusione di cellule T. Per terapie sperimentali recenti deve essere trascorso un periodo di 28 giorni prima dell'infusione di cellule T espanse.

• Pazienti con coinvolgimento attivo del SNC per tumore maligno mediante imaging o coinvolgimento del liquido cerebrospinale o comprovato da biopsia (a causa della prognosi infausta e del potenziale di disfunzione neurologica che confonderebbe la valutazione di eventi avversi neurologici e di altro tipo) ad eccezione di:

  1. Sono ammissibili i pazienti con 3 o meno metastasi cerebrali di <1 cm trattati con radioterapia stereotassica o gamma knife e rimasti stabili alla risonanza magnetica per 2 settimane.
  2. Sono ammissibili i pazienti con metastasi cerebrali resecate chirurgicamente e nessuna evidenza di malattia attiva nel sistema nervoso centrale al momento della valutazione di screening.
• Pazienti con ipercalcemia (>10 mg/dL) di tumore maligno.
• Qualsiasi precedente evento avverso immuno-correlato (irAE) di grado (Bullet) 3 durante il trattamento con immunoterapia, incluso il trattamento anti-CTLA4 che richiede una terapia immunosoppressiva a lungo termine. Nota: attività o storia di vitiligine o ipotiroidismo non costituiranno una base per l'esclusione.
• I pazienti con secondi tumori maligni in aggiunta al loro RCC a cellule chiare non sono ammissibili se il secondo tumore maligno ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 4 anni o non è in completa remissione. Ci sono eccezioni a questo criterio: carcinoma basocellulare non metastatico trattato con successo, carcinoma cutaneo a cellule squamose, carcinoma cervicale non invasivo in situ e carcinoma mammario non invasivo in situ.
• Donne in età fertile che sono incinte o che allattano a causa degli effetti potenzialmente pericolosi della chemioterapia preparativa sul feto o sul bambino.
• Disturbi attivi della coagulazione o altre gravi malattie mediche non controllate del sistema respiratorio, endocrino, renale, gastrointestinale, genito-urinario o immunitario, infezione sistemica incontrollata, malattia polmonare ostruttiva o restrittiva attiva.
• I pazienti che hanno una storia recente di accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio devono essere autorizzati dal servizio di consulenza neurologica prima di arruolarsi in questo studio.
• I pazienti che hanno una storia recente di malattia coronarica o aritmia cardiaca devono essere autorizzati dal servizio di consulenza cardiologica prima di iscriversi a questo studio.
• Qualsiasi forma di immunodeficienza primaria (come la malattia da immunodeficienza combinata grave).
• Pazienti con malattie autoimmuni come morbo di Crohn, colite ulcerosa, artrite reumatoide, epatite o pancreatite autoimmune e lupus eritematoso sistemico che richiedono un trattamento con terapia immunosoppressiva cronica.
• La terapia steroidea con corticosteroidi sistemici di qualsiasi dose non è consentita entro 2 giorni prima dell'arruolamento.

Fanno eccezione a questo criterio:

• Steroidi intranasali, inalatori e topici

• Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o equivalente

  • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC).

In caso di uso a breve termine di corticosteroidi sistemici (meno di 24 ore entro 28 giorni) superiore a 10 mg/die di prednisone o di un corticosteroide equivalente, il periodo di sospensione richiesto prima di iniziare la leucaferesi è di 7 giorni.

• Storia di grave reazione di ipersensibilità immediata a uno qualsiasi degli agenti utilizzati in questo studio.
• Incapace di comprendere la natura sperimentale dello studio o di fornire il consenso informato e non dispone di un rappresentante o surrogato legalmente autorizzato in grado di fornire il consenso informato.
• Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del prodotto sperimentale o l'interpretazione della sicurezza del soggetto o dei risultati dello studio.