HERV-E TCR transdukované autologní T-buňky u lidí s metastatickým jasným renálním karcinomem

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:
• Pacienti musí mít před vstupem do této studie histologicky potvrzený RCC s jasnobuněčnou složkou v Laboratory of Pathology NIH a/nebo mimo patologické oddělení.
• Pacienti musí být HLA-A 11:01 pozitivní (potvrzeno typizací HLA na NIH DTM)
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění a mít progresi onemocnění během nebo po posledním léčebném režimu a do 6 měsíců před zařazením do studie
• Pacienti musí dostat alespoň jeden antiangiogenní lék a inhibitor kontrolního bodu imunity (tj. nivolumab), pokud pacient nemá kontraindikace k užívání těchto léků, léky nejsou pacientovi dostupné nebo pacient odmítá tyto léky dostávat z důvodu osobní preference.
• Pacientky musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie, trváním účasti ve studii a 180 dnů (pacientky) nebo 90 dnů (pacienti mužského pohlaví) po ukončení léčby, pokud jsou sexuální aktivní a schopné nést nebo plodit děti. Kromě toho se pacienti mužského pohlaví musí zdržet dárcovství spermií po dobu 90 dnů po poslední dávce hodnoceného přípravku. Pacientky se musí zdržet darování vajíček po dobu 180 dnů po poslední dávce hodnoceného přípravku
• Pacienti musí být ve věku od 18 do 75 let.
• Pacient musí mít předpokládanou délku života alespoň 3 měsíce.
• Pacienti musí mít výkonnostní stav 0 nebo 1 stupnice ECOG výkonnostního stavu (PS).
• Pacienti musí mít pečovatele, který je ochotný s nimi zůstat během prvního měsíce léčby (30 dní +/- 7 dní).
• Pacienti léčení bisfosfonáty nebo denosumabem mají nárok na zařazení, pokud jsou na stabilní dávce delší nebo rovnající se 4 týdnům

• sérologie:

  • Séronegativní na protilátky proti HIV. (Experimentální léčba hodnocená v tomto protokolu závisí na intaktním imunitním systému. Pacienti, kteří jsou HIV séropozitivní, mohou mít sníženou imunitní kompetenci, a proto hůře reagují na experimentální léčbu a jsou náchylnější k jejím toxicitám.)
  • Séronegativní na antigen hepatitidy B a séronegativní na protilátky proti hepatitidě C. Pokud je test na protilátky proti hepatitidě C pozitivní, musí být pacient testován na přítomnost antigenu pomocí RT-PCR a musí být HCV RNA negativní.

• Funkce orgánů

  • Hematologie
  • Absolutní počet neutrofilů vyšší nebo roven 500/ mikroL
  • WBC větší nebo rovno 1500/mikroL
  • Počet krevních destiček větší nebo roven 75 000/mikroL (bez transfuzní podpory
  • Chemie
  • AST/ALT v séru menší nebo rovno 2,5násobku horní hranice normálu (ULN)
  • Celkový bilirubin nižší nebo rovný 1,5 mg/dl s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkový bilirubin nižší nebo rovný 3 mg/dl
  • Clearance kreatininu vyšší nebo rovna 50 ml/min/1,73 m^2 metodou CKI-EPI nebo >=50 ml/min metodou 24h Výpočet clearance kreatininu
  • INR < 1,5
  • Kardiologie
  • Odhadovaná ejekční frakce levé komory pomocí echokardiografie větší nebo rovna 45 %
  • Respirační
  • Předpokládaný DLCO / alveolární objem upravený pomocí PFT >= 45 %

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Pacienti, kteří vyžadují okamžitou léčbu kvůli účinkům nádorové hmoty nebo kompresi míchy.
• Pacienti nesmějí mít standardní léčbu anti-VEGFR (průměrný poločas kolem 30 hodin), inhibitory mTOR (průměrný poločas kolem 30 hodin), alespoň posledních 7 dní před infuzí T-buněk a radioterapií, nebo velký chirurgický zákrok během posledních 2 týdnů před infuzí T-buněk. U inhibitorů PD-1/PD-L1 nebo inhibitorů CTLA-4 musí před infuzí T-buněk uplynout 4týdenní období. U nedávných experimentálních terapií musí před infuzí expandovaných T-buněk uplynout 28denní období.

• Pacienti s aktivním postižením CNS maligním onemocněním buď zobrazením nebo postižením mozkomíšního moku nebo biopsií prokázáno (kvůli špatné prognóze a potenciálu neurologické dysfunkce, která by zkreslila hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod), kromě:

  1. Vhodné jsou pacienti se 3 nebo méně mozkovými metastázami menšími než 1 cm, kteří byli léčeni buď stereotaktickou radioterapií nebo radioterapií gama nožem a zůstali stabilní na MRI po dobu 2 týdnů.
  2. Vhodné jsou pacienti s chirurgicky resekovanými mozkovými metastázami a bez známek aktivního onemocnění v CNS v době screeningového hodnocení.
• Pacienti s hyperkalcémií (>10 mg/dl) maligního onemocnění.
• Jakákoli předchozí imunitně podmíněná nežádoucí příhoda (irAE) stupně (Bullet) 3 během léčby imunoterapií, včetně léčby anti-CTLA4, která vyžaduje dlouhodobou imunosupresivní léčbu. Poznámka: Aktivní nebo anamnéza vitiliga nebo hypotyreózy nebude základem pro vyloučení.
• Pacienti s druhými malignitami kromě jejich RCC z jasných buněk nejsou vhodní, pokud druhá malignita vyžadovala systémovou léčbu během posledních 4 let nebo není v úplné remisi. Z tohoto kritéria existují výjimky: úspěšně léčený nemetastatický bazaliom, spinocelulární karcinom kůže, in situ neinvazivní karcinom děložního čípku a in situ neinvazivní karcinom prsu.
• Ženy ve fertilním věku, které jsou těhotné nebo kojí kvůli potenciálně nebezpečným účinkům preparativní chemoterapie na plod nebo kojence.
• Aktivní poruchy koagulace nebo jiná závažná nekontrolovaná onemocnění dýchacího, endokrinního, ledvinového, gastrointestinálního, urogenitálního nebo imunitního systému, nekontrolovaná systémová infekce, aktivní obstrukční nebo restriktivní plicní nemoc.
• Pacienti, kteří mají nedávnou anamnézu cerebrovaskulární příhody, tranzitorní ischemické ataky, by měli být před zařazením do této studie vyléčeni neurologickou konzultační službou.
• Pacienti, kteří mají nedávnou anamnézu onemocnění koronárních tepen nebo srdeční arytmie, by měli být před zařazením do této studie propuštěni kardiologickou konzultační službou.
• Jakákoli forma primární imunodeficience (jako je těžká kombinovaná imunodeficience).
• Pacienti s autoimunitními onemocněními, jako je Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, revmatoidní artritida, autoimunitní hepatitida nebo pankreatitida a systémový lupus erythematodes, který vyžaduje léčbu chronickou imunosupresivní terapií.
• Systémová léčba kortikosteroidy steroidy v jakékoli dávce není povolena během 2 dnů před zařazením do studie.

Následující výjimky z tohoto kritéria:

• Intranazální, inhalační a topické steroidy

• Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu

  • Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření).

V případě krátkodobého užívání systémových kortikosteroidů (méně než 24 hodin během 28 dnů) v dávce vyšší než 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu je požadovaná vymývací doba před zahájením leukaferézy 7 dní.

• Závažná okamžitá hypersenzitivní reakce na kteroukoli z látek použitých v této studii v anamnéze.
• Není schopen porozumět výzkumné povaze studie nebo dát informovaný souhlas a nemá zákonně oprávněného zástupce nebo náhradníka, který by mohl poskytnout informovaný souhlas.
• Jakákoli podmínka, která by podle názoru zkoušejícího narušovala hodnocení hodnoceného produktu nebo interpretaci bezpečnosti subjektu nebo výsledků studie.