HERV-E TCR-transducerede autologe T-celler hos mennesker med metastatisk klarcellet nyrecellekarcinom

• INKLUSIONSKRITERIER:
• Patienter skal have histologisk bekræftet RCC med clear-celle-komponent af Laboratory of Pathology på NIH og/eller uden for patologiafdelingen, før de går ind i denne undersøgelse.
• Patienter skal være HLA-A 11:01 positive (bekræftet ved HLA-typebestemmelse på NIH DTM)
• Patienter skal have målbar sygdom og have sygdomsprogression under eller efter sidste behandlingsregime og inden for 6 måneder før studieindskrivning
• Patienter skal have modtaget mindst ét ​​antiangiogent lægemiddel og en immun-checkpoint-hæmmer (dvs. nivolumab), medmindre patienten har kontraindikationer for at modtage disse lægemidler, midlerne er ikke tilgængelige for patienten, eller patienten afviser at modtage disse lægemidler på grund af personlige præferencer.
• Patienter skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart, varigheden af ​​undersøgelsesdeltagelsen og 180 dage (kvindelige patienter) eller 90 dage (mandlige patienter) efter afslutningen af ​​behandlingen, hvis de er seksuelt aktiv og i stand til at føde eller avle børn. Derudover skal mandlige patienter afstå fra sæddonation i 90 dage efter den endelige dosis af forsøgsproduktet. Kvindelige patienter skal afstå fra ægcelledonation i 180 dage efter den endelige dosis af forsøgsproduktet
• Patienter skal være mellem 18 og 75 år.
• Patienten skal have en forventet levetid på mindst 3 måneder.
• Patienter skal have en præstationsstatus på 0 eller 1 ECOG performance status (PS) skala.
• Patienter skal have en omsorgsperson, der er villig til at blive hos dem i den første behandlingsmåned (30 dage +/- 7 dage).
• Patienter, der modtager behandling med bisphosphonater eller denosumab, er berettigede til optagelse, hvis de er på en stabil dosis i mere end eller lig med 4 uger

• Serologi:

  • Seronegativ for HIV-antistof. (Den eksperimentelle behandling, der evalueres i denne protokol, afhænger af et intakt immunsystem. Patienter, der er HIV-seropositive, kan have nedsat immunkompetence og dermed være mindre lydhøre over for den eksperimentelle behandling og mere modtagelige for dens toksicitet.)
  • Seronegativ for hepatitis B-antigen og seronegativ for hepatitis C-antistof. Hvis hepatitis C-antistoftesten er positiv, skal patienten testes for tilstedeværelsen af ​​antigen ved RT-PCR og være HCV RNA-negativ.

• Organ funktion

  • Hæmatologi
  • Absolut neutrofiltal større end eller lig med 500/ mikroL
  • WBC større end eller lig med 1500/microL
  • Blodpladetal større end eller lig med 75.000/mikroL (uden transfusionsstøtte
  • Kemi
  • Serum AST/ALT mindre end eller lig med 2,5 x øvre normalgrænse (ULN)
  • Total bilirubin mindre end eller lig med 1,5 mg/dl undtagen for patienter med Gilberts syndrom, som skal have en total bilirubin på mindre end eller lig med 3 mg/dl
  • Kreatininclearance større end eller lig med 50 ml/min/1,73m^2 ved metoden CKI-EPI eller >=50 ml/min ved metoden 24h Clearence of Creatinine Calculation
  • INR < 1,5
  • Kardiologi
  • Estimeret venstre ventrikulær ejektionsfraktion ved ekkokardiografi større end eller lig med 45 %
  • Åndedræt
  • Forudsagt DLCO/alveolær volumen justeret ved PFT >= 45 %

EXKLUSIONSKRITERIER:

• Patienter, der kræver øjeblikkelig behandling på grund af tumormasseeffekter eller rygmarvskompression.
• Patienter må ikke have haft standardbehandling anti-VEGFR-behandling (gennemsnitlig halveringstid omkring 30 timer), mTOR-hæmmere (gennemsnitlig halveringstid omkring 30 timer), i det mindste i de sidste 7 dage før T-celleinfusion og strålebehandling, eller større operation inden for de sidste 2 uger før T-celle-infusion. For PD-1/PD-L1-hæmmere eller CTLA-4-hæmmere skal der være gået en 4-ugers periode før T-celle-infusion. For nylige eksperimentelle terapier skal der være gået en periode på 28 dage før infusion af udvidede T-celler.

• Patienter med aktiv CNS-involvering ved malignitet enten ved billeddiagnostik eller cerebrospinalvæske-involvering eller biopsi-bevist (på grund af dårlig prognose og potentiale for neurologisk dysfunktion, der ville forvirre evaluering af neurologiske og andre bivirkninger) bortset fra:

  1. Patienter med 3 eller færre hjernemetastaser på <1 cm behandlet med enten stereotaktisk eller gammakniv-strålebehandling og forblev stabile på MRI i 2 uger er kvalificerede.
  2. Patienter med kirurgisk resekerede hjernemetastaser og ingen tegn på aktiv sygdom i CNS på tidspunktet for screeningsevalueringen er kvalificerede.
• Patienter med hypercalcæmi (>10 mg/dL) af malignitet.
• Enhver tidligere immunrelateret uønsket hændelse (irAE) af grad (Bullet) 3, mens du modtager immunterapi, inklusive anti-CTLA4-behandling, der kræver langvarig immunsuppressiv terapi. Bemærk: Aktiv eller historie med vitiligo eller hypothyroidisme vil ikke være grundlag for udelukkelse.
• Patienter med anden malignitet ud over deres klare celle RCC er ikke kvalificerede, hvis den anden malignitet har krævet systemisk behandling inden for de seneste 4 år eller ikke er i fuldstændig remission. Der er undtagelser fra dette kriterium: vellykket behandlet ikke-metastatisk basalcelle, pladecellehudcarcinom, in situ non-invasiv livmoderhalskræft og in situ non-invasiv brystkræft.
• Kvinder i den fødedygtige alder, som er gravide eller ammer på grund af de potentielt farlige virkninger af den forberedende kemoterapi på fosteret eller spædbarnet.
• Aktive koagulationsforstyrrelser eller andre større ukontrollerede medicinske sygdomme i luftvejene, endokrine, nyre-, gastrointestinale, genitourinære eller immunsystem, ukontrolleret systemisk infektion, aktiv obstruktiv eller restriktiv lungesygdom.
• Patienter, som for nylig har haft cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskæmisk anfald, bør afklares af neurologens konsultationstjeneste, før de tilmelder sig denne undersøgelse.
• Patienter, som for nylig har haft koronararteriesygdom eller hjertearytmi, bør afklares af den kardiologiske konsultationstjeneste, før de tilmelder sig denne undersøgelse.
• Enhver form for primær immundefekt (såsom svær kombineret immundefektsygdom).
• Patienter med autoimmune sygdomme som Crohns sygdom, colitis ulcerosa, leddegigt, autoimmun hepatitis eller pancreatitis og systemisk lupus erythematosus, der kræver behandling med kronisk immunsuppressiv terapi.
• Systemisk kortikosteroid steroidbehandling af enhver dosis er ikke tilladt inden for 2 dage før optagelse.

Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

• Intranasale, inhalerede og topiske steroider

• Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende

  • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning).

I tilfælde af kortvarig brug af systemiske kortikosteroider (mindre end 24 timer inden for 28 dage) på mere end 10 mg/dag af prednison eller et tilsvarende kortikosteroid, er den nødvendige udvaskningsperiode, før leukaferesen påbegyndes, 7 dage.

• Anamnese med alvorlig øjeblikkelig overfølsomhedsreaktion over for et af de midler, der blev brugt i denne undersøgelse.
• Ude af stand til at forstå undersøgelsens karakter af undersøgelsen eller give informeret samtykke og har ikke en juridisk autoriseret repræsentant eller surrogat, der kan give informeret samtykke.
• Enhver tilstand, der efter investigatorens mening ville forstyrre evalueringen af ​​forsøgsproduktet eller fortolkningen af ​​forsøgspersonens sikkerhed eller undersøgelsesresultater.