HERV-E-TCR-transduzierte autologe T-Zellen bei Menschen mit metastasiertem klarzelligem Nierenzellkarzinom

• EINSCHLUSSKRITERIEN:
• Patienten müssen ein histologisch bestätigtes RCC mit klarzelliger Komponente vom Labor für Pathologie des NIH und/oder einer externen Abteilung für Pathologie haben, bevor sie an dieser Studie teilnehmen.
• Patienten müssen HLA-A 11:01 positiv sein (bestätigt durch HLA-Typisierung beim NIH DTM)
• Die Patienten müssen eine messbare Krankheit haben und eine Krankheitsprogression während oder nach dem letzten Behandlungsschema und innerhalb von 6 Monaten vor der Aufnahme in die Studie aufweisen
• Die Patienten müssen mindestens ein antiangiogenes Medikament und einen Immun-Checkpoint-Inhibitor (d. h. Nivolumab), es sei denn, der Patient hat Kontraindikationen für die Einnahme dieser Medikamente, die Wirkstoffe stehen dem Patienten nicht zur Verfügung oder der Patient lehnt die Einnahme dieser Medikamente aufgrund persönlicher Vorlieben ab.
• Die Patientinnen müssen sich bereit erklären, vor Studieneintritt, der Dauer der Studienteilnahme und 180 Tage (weibliche Patienten) bzw. 90 Tage (männliche Patienten) nach Ende der Behandlung eine angemessene Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden, wenn sie sexuell aktiv sind aktiv und in der Lage, Kinder zu gebären oder zu zeugen. Darüber hinaus müssen männliche Patienten nach der letzten Dosis des Prüfpräparats 90 Tage lang auf eine Samenspende verzichten. Patientinnen müssen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats 180 Tage lang auf eine Eizellenspende verzichten
• Die Patienten müssen zwischen 18 und 75 Jahre alt sein.
• Der Patient muss eine erwartete Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten haben.
• Die Patienten müssen einen Leistungsstatus von 0 oder 1 auf der ECOG-Leistungsstatusskala (PS) haben.
• Die Patienten müssen eine Betreuungsperson haben, die bereit ist, während des ersten Behandlungsmonats (30 Tage +/- 7 Tage) bei ihnen zu bleiben.
• Patienten, die eine Behandlung mit Bisphosphonaten oder Denosumab erhalten, kommen für die Aufnahme in die Studie infrage, wenn sie über mindestens 4 Wochen eine stabile Dosis erhalten

• Serologie:

  • Seronegativ für HIV-Antikörper. (Die experimentelle Behandlung, die in diesem Protokoll bewertet wird, hängt von einem intakten Immunsystem ab. Patienten, die HIV-seropositiv sind, können eine verminderte Immunkompetenz haben und daher weniger auf die experimentelle Behandlung ansprechen und anfälliger für ihre Toxizitäten sein.)
  • Seronegativ für Hepatitis-B-Antigen und seronegativ für Hepatitis-C-Antikörper. Wenn der Hepatitis-C-Antikörpertest positiv ist, muss der Patient mittels RT-PCR auf das Vorhandensein von Antigen getestet werden und HCV-RNA-negativ sein.

• Organfunktion

  • Hämatologie
  • Absolute Neutrophilenzahl größer oder gleich 500/Mikroliter
  • WBC größer oder gleich 1500/microL
  • Thrombozytenzahl größer oder gleich 75.000/microL (ohne Transfusionsunterstützung).
  • Chemie
  • Serum-AST/ALT kleiner oder gleich 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Gesamtbilirubin kleiner oder gleich 1,5 mg/dl, außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, die ein Gesamtbilirubin kleiner oder gleich 3 mg/dl haben müssen
  • Kreatinin-Clearance größer oder gleich 50 ml/min/1,73 m^2 nach der CKI-EPI-Methode oder >=50 ml/min nach der Methode der 24-Stunden-Kreatinin-Clearance-Berechnung
  • INR < 1,5
  • Kardiologie
  • Geschätzte linksventrikuläre Ejektionsfraktion laut Echokardiographie größer oder gleich 45 %
  • Atmung
  • Vorhergesagtes DLCO/alveoläres Volumen, angepasst durch PFT >= 45 %

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Patienten, die aufgrund von Tumormasseneffekten oder Rückenmarkskompression eine sofortige Therapie benötigen.
• Die Patienten dürfen mindestens in den letzten 7 Tagen vor der T-Zell-Infusion und Strahlentherapie keine Anti-VEGFR-Standardtherapie (mittlere Halbwertszeit etwa 30 Stunden) oder mTOR-Inhibitoren (mittlere Halbwertszeit etwa 30 Stunden) erhalten haben. oder größerer chirurgischer Eingriff innerhalb der letzten 2 Wochen vor der T-Zell-Infusion. Bei PD-1/PD-L1-Inhibitoren oder CTLA-4-Inhibitoren muss vor der T-Zell-Infusion ein Zeitraum von 4 Wochen verstrichen sein. Für neuere experimentelle Therapien muss ein Zeitraum von 28 Tagen verstrichen sein, bevor expandierte T-Zellen infundiert werden.

• Patienten mit aktiver ZNS-Beteiligung durch Malignität, entweder durch Bildgebung oder Beteiligung der Zerebrospinalflüssigkeit oder durch Biopsie nachgewiesen (aufgrund schlechter Prognose und potenzieller neurologischer Dysfunktion, die die Bewertung neurologischer und anderer unerwünschter Ereignisse verfälschen würde), mit Ausnahme von:

  1. Patienten mit 3 oder weniger Hirnmetastasen von < 1 cm, die entweder mit stereotaktischer oder Gamma-Knife-Strahlentherapie behandelt wurden und im MRT über 2 Wochen stabil blieben, sind teilnahmeberechtigt.
  2. Patienten mit chirurgisch resezierten Hirnmetastasen und ohne Anzeichen einer aktiven Erkrankung im ZNS zum Zeitpunkt der Screening-Evaluierung sind teilnahmeberechtigt.
• Patienten mit bösartiger Hyperkalzämie (>10 mg/dl).
• Jedes frühere immunvermittelte unerwünschte Ereignis (irAE) Grad (Bullet) 3 während der Immuntherapie, einschließlich einer Anti-CTLA4-Behandlung, die eine langfristige immunsuppressive Therapie erfordert. Hinweis: Aktive oder Vorgeschichte von Vitiligo oder Hypothyreose sind keine Grundlage für den Ausschluss.
• Patienten mit Zweitmalignomen zusätzlich zu ihrem klarzelligen RCC sind nicht förderfähig, wenn der Zweitmalignom innerhalb der letzten 4 Jahre eine systemische Behandlung erfordert hat oder sich nicht in vollständiger Remission befindet. Ausnahmen von diesem Kriterium gibt es: erfolgreich behandeltes nicht-metastasierendes Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom der Haut, in situ nicht-invasiver Gebärmutterhalskrebs und in situ nicht-invasiver Brustkrebs.
• Frauen im gebärfähigen Alter, die schwanger sind oder stillen, wegen der möglicherweise gefährlichen Auswirkungen der präparativen Chemotherapie auf den Fötus oder Säugling.
• Aktive Gerinnungsstörungen oder andere schwere unkontrollierte medizinische Erkrankungen der Atemwege, des endokrinen, renalen, gastrointestinalen, urogenitalen oder des Immunsystems, unkontrollierte systemische Infektion, aktive obstruktive oder restriktive Lungenerkrankung.
• Patienten, die in letzter Zeit einen zerebrovaskulären Unfall oder eine transitorische ischämische Attacke hatten, sollten vor der Aufnahme in diese Studie vom neurologischen Beratungsdienst abgeklärt werden.
• Patienten, bei denen in letzter Zeit eine koronare Herzkrankheit oder Herzrhythmusstörungen aufgetreten sind, sollten vor der Aufnahme in diese Studie vom kardiologischen Beratungsdienst freigemeldet werden.
• Jede Form von primärer Immunschwäche (z. B. schwere kombinierte Immunschwächekrankheit).
• Patienten mit Autoimmunerkrankungen wie Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, rheumatoider Arthritis, autoimmuner Hepatitis oder Pankreatitis und systemischem Lupus erythematodes, die eine Behandlung mit einer chronischen immunsuppressiven Therapie erfordern.
• Eine systemische Kortikosteroid-Steroid-Therapie jeglicher Dosis ist innerhalb von 2 Tagen vor der Einschreibung nicht erlaubt.

Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

• Intranasale, inhalierte und topische Steroide

• Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent

  • Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation).

Bei kurzfristiger Anwendung von systemischen Kortikosteroiden (weniger als 24 Stunden innerhalb von 28 Tagen) von mehr als 10 mg/Tag Prednison oder einem gleichwertigen Kortikosteroid beträgt die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Leukapherese 7 Tage.

• Vorgeschichte einer schweren sofortigen Überempfindlichkeitsreaktion auf einen der in dieser Studie verwendeten Wirkstoffe.
• Unfähig, den Forschungscharakter der Studie zu verstehen oder eine Einverständniserklärung abzugeben, und hat keinen gesetzlich bevollmächtigten Vertreter oder Stellvertreter, der eine Einverständniserklärung abgeben kann.
• Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung des Prüfpräparats oder die Interpretation der Sicherheit des Probanden oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde.