Segurança, tolerabilidade e perfis farmacocinéticos de MOTREM (LR12) em indivíduos saudáveis ​​do sexo masculino

Comparador de Placebo: Placebo

Placebo correspondente

Medicamento: Placebo

Placebo

Outros nomes:

• placebo combinado

Experimental: MOTREM 1

dose de nangibotídeo 1

Medicamento: nangibotide

Contínuo i.v. infusão

Outros nomes:

• LR12
• MOTREM

Experimental: MOTREM 2

Dose 2 de nangibotídeo 2

Medicamento: nangibotide

Contínuo i.v. infusão

Outros nomes:

• LR12
• MOTREM

Experimental: MOTREM 3

Dose de nangibotídeo 3

Medicamento: nangibotide

Contínuo i.v. infusão

Outros nomes:

• LR12
• MOTREM

Experimental: MOTREM 4

Dose de nangibotídeo 4

Medicamento: nangibotide

Contínuo i.v. infusão

Outros nomes:

• LR12
• MOTREM

Experimental: MOTREM 5

Dose de nangibotídeo 5

Medicamento: nangibotide

Contínuo i.v. infusão

Outros nomes:

• LR12
• MOTREM

Experimental: MOTREM 6

Dose de nangibotídeo 6

Medicamento: nangibotide

Contínuo i.v. infusão

Outros nomes:

• LR12
• MOTREM

Experimental: MOTREM 7

Dose de nangibotídeo 7

Medicamento: nangibotide

Contínuo i.v. infusão

Outros nomes:

• LR12
• MOTREM

Experimental: MOTREM 8

Dose de nangibotídeo 8

Medicamento: nangibotide

Contínuo i.v. infusão

Outros nomes:

• LR12
• MOTREM

Segurança e tolerabilidade: o número de assuntos que experimentam o tratamento emergente eventos adversos

O número de indivíduos que sofrem de eventos adversos emergentes do tratamento foi coletado para avaliar a segurança e a tolerabilidade do MOTREM (LR12) em comparação com o placebo.

Farmacocinética (concentração plasmática máxima)

As concentrações plasmáticas de LR12 foram medidas por um ensaio de espectrometria de massa de cromatografia líquida validada (LC-MS/MS) e analisada usando métodos não comparativos para obter estimativas do parâmetro farmacocinético da concentração plasmática máxima (CMAX).

Análise estatística dos parâmetros LR12 PK: Concentração de estado estacionário durante a infusão de manutenção (Cavg30-465)

As concentrações plasmáticas de LR12 foram medidas por um ensaio Validado de LC-MS/MS e analisadas usando métodos não comparativos para obter estimativas do parâmetro PK da concentração de estado estacionário durante a infusão de manutenção (CAVG30-465).

Análise estatística dos parâmetros LR12 PK: T1/2

As concentrações plasmáticas de LR12 foram medidas por um ensaio Validado LC-MS/MS e analisadas usando métodos não comparativos para obter estimativas do parâmetro PK da meia-vida terminal (T1/2).

É importante notar que um aumento aparente na meia-vida em doses crescentes é explicado pela detecção de uma fase de eliminação lenta, que estava abaixo do limite de quantificação para as doses mais baixas.

Análise estatística dos parâmetros LR12 PK: AUC0-T

Plasma concentrations of LR12 were measured by a validated LC-MS/MS assay and analyzed using noncompartmental methods to obtain estimates of the PK parameter of the area under the plasma concentration curve (h.ng/mL) from time zero (predose) to the time of last observed concentration (t) measured (which can go up to 10h post loading dose start) using a linear trapezoidal method (AUC0-T).

Análise estatística dos parâmetros LR12 PK: AUC0-∞

As concentrações plasmáticas de LR12 foram medidas por um ensaio Validado LC-MS/MS e analisadas usando métodos não comparativos para obter estimativas do parâmetro PK da AUC0-∞.

AUC0- representa a área sob a curva de tempo de concentração plasmática (h.ng/ml) do tempo 0 ao infinito (auc0- ∞ = auc0-t + [ct/ke], onde a CT = a concentração observada da droga para a última amostra no perfil de PK no qual a droga foi detectada e a ke representa a taxa terminante constante). A porcentagem de extrapolação de AUC0-∞ não deve exceder 20%.

Análise estatística dos parâmetros LR12 PK: CL

As concentrações plasmáticas de LR12 foram medidas por um ensaio Validado LC-MS/MS e analisadas usando métodos não comparativos para obter estimativas do parâmetro PK da depuração sistêmica (CL). A depuração sistêmica foi estimada usando a fórmula: Cl = K0/CSS, onde K0 é a taxa de perfusão (ng/kg/h) e CSS é a concentração no final da perfusão (C a 465 min).

De notar, esse intervalo estreito dos valores de depuração indica que os aumentos aparentes no T1/2 e no volume de distribuição em função das doses não são devidos a uma não linearidade na farmacocinética, mas ao limite de quantificação do ensaio bioanalítico.

Análise estatística dos parâmetros LR12 PK: volume de distribuição (V)

O volume de distribuição foi estimado de acordo com a seguinte equação: V = Cl x MRT (tempo médio de permanência). No entanto, em relação aos procedimentos de administração, o MRT não pôde ser calculado com precisão. Além disso, em alguns casos, o MRT não pôde ser estimado. Assim, a seguinte fórmula foi usada v = Cl / ke.

A constante da taxa de terminal (KE) foi estimada pela análise de regressão log-linear nos pontos de dados avaliados visualmente como na fase de log-linear terminal.

De notar, pode -se dizer que esse aumento aparente em V também é explicado pela detecção de uma fase de eliminação lenta, que estava abaixo do limite de quantificação para as doses mais baixas.

Análise estatística dos parâmetros LR12 PK: TMAX

As concentrações plasmáticas de LR12 foram medidas por um ensaio Validado LC-MS/MS e analisadas usando métodos não comparativos para obter estimativas do parâmetro PK do tempo em que o CMAX é aparente, identificado pela inspeção da concentração de medicamentos plasmáticos versus dados de Winnonlin (Tmax).

Análise estatística dos parâmetros LR12 PK: T Last

Este parâmetro PK foi calculado a partir de concentrações plasmáticas medidas de LR12 e representa o tempo da última concentração observada.