Terapia celular antiviral para melhorar a reconstituição de células T antes ou depois do transplante de células-tronco hematopoiéticas (ACES)
Terapia celular antiviral para melhorar a reconstituição de células T antes ou depois do transplante de células-tronco hematopoiéticas (ACES) PBMTC SUP1701
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O objetivo principal do estudo é avaliar se as linhagens de células T específicas de multivírus HLA mais próximas obtidas de um banco de linhagens de células T específicas de vírus alogênico (VSTs) têm atividade antiviral contra três vírus: EBV, CMV e adenovírus.
A reconstituição da imunidade antiviral por VSTs derivados de doadores mostrou-se promissora na prevenção e tratamento de infecções associadas a CMV, EBV e adenovírus pós-transplante. No entanto, o tempo necessário para preparar produtos específicos para o paciente e a falta de células T de memória específicas para vírus no sangue do cordão umbilical e em doadores soronegativos limitam seu valor. Uma alternativa é usar VSTs alogênicos parcialmente compatíveis com HLA. Um estudo anterior de fase II no Baylor College of Medicine usando VSTs específicos de trivírus gerados usando monócitos e células B transformadas por EBV modificadas por gene com um vetor adenoviral de grau clínico expressando CMV-pp65 para ativar e expandir células T específicas mostrou a viabilidade, segurança e atividade desta abordagem para o tratamento de infecções refratárias por CMV, EBV e Adenovírus. Protocolos mais recentes que utilizam pools de peptídeos virais sintéticos permitem a expansão ex vivo de células T visando múltiplos antígenos virais em 10-12 dias sem o uso de transdução viral.
O estudo avaliará se os VSTs alogênicos específicos para multivírus com HLA compatível, ativados usando bibliotecas de peptídeos sobrepostas abrangendo antígenos imunogênicos de CMV, adenovírus e EBV, serão seguros e produzirão efeitos antivirais em receptores imunodeficientes infectados com um ou mais dos alvos vírus persistentes apesar da terapia antiviral convencional.
Este estudo avaliará a segurança e a eficácia da terapia VST parcialmente combinada em A) pacientes com infecções virais persistentes no período pós-HSCT e B) pacientes com condições de imunodeficiência primária que apresentam infecções virais persistentes e não foram submetidas ao HSCT.
O agente do estudo será avaliado quanto à segurança e atividade antiviral.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Arizona
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Phoenix, Arizona, Estados Unidos, 85016
- Phoenix Children's Hospital
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California
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Duarte, California, Estados Unidos, 91010
- City of Hope
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 90095
- University of California, Los Angeles
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 91016
- Children's Hospital Los Angeles
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Palo Alto, California, Estados Unidos, 94304
- Stanford Lucile Packard Children's Hospital
-
San Francisco, California, Estados Unidos, 94123
- UCSF Medical Center
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Colorado
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Aurora, Colorado, Estados Unidos, 80045
- Children's Hospital Colorado
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Connecticut
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New Haven, Connecticut, Estados Unidos, 06520
- Yale
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District of Columbia
-
Washington, DC, District of Columbia, Estados Unidos, 20010
- Children's National Medical Center
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Georgia
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Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
- Emory University/Children's Healthcare of Atlanta
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Illinois
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Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60611
- Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital of Chicago
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Indiana
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Indianapolis, Indiana, Estados Unidos, 46202
- Riley Hospital for Children - Indiana University
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02111
- Tufts Medical Center
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02215
- Dana-Farber Cancer Institute/ Boston Children's Hospital
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Michigan
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Ann Arbor, Michigan, Estados Unidos, 48109
- University of Michigan
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Grand Rapids, Michigan, Estados Unidos, 49503
- Spectrum Health - Helen DeVos Children's Hospital
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-
Minnesota
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Minneapolis, Minnesota, Estados Unidos, 55455
- University of Minnesota
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Missouri
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Saint Louis, Missouri, Estados Unidos, 63110
- Washington University
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New York
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Buffalo, New York, Estados Unidos, 14263
- Roswell Park Comprehensive Cancer Center
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New York, New York, Estados Unidos, 10032
- Columbia University Medical Center
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North Carolina
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Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27705
- Duke University Medical Center
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Oregon
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Portland, Oregon, Estados Unidos, 97239
- Oregon Health & Science University
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19104
- The Children's Hospital
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South Carolina
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Charleston, South Carolina, Estados Unidos, 29425
- Medical University of South Carolina
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Tennessee
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Memphis, Tennessee, Estados Unidos, 38105
- St. Jude
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Texas
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Dallas, Texas, Estados Unidos, 75390
- UT Southwestern Medical Center
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San Antonio, Texas, Estados Unidos, 78229
- Methodist Healthcare System of San Antonio
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San Antonio, Texas, Estados Unidos, 78229
- Children's Mercy
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Virginia
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Richmond, Virginia, Estados Unidos, 23298
- Virginia Commonwealth University
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Washington
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Seattle, Washington, Estados Unidos, 98109
- Fred Hutchinson Cancer Research Center/Seattle Chlindren's/University of Washington School of Medicine
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Filho
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão
Os pacientes que receberam qualquer tipo de transplante alogênico ou que tenham um distúrbio de imunodeficiência primária serão elegíveis se tiverem infecção/doença por CMV, adenovírus e/ou EBV com falha no tratamento após 7 dias de terapia padrão OU se incapazes de tolerar a terapia padrão .
Os pacientes devem atender a um dos seguintes critérios:
- Receptor de transplante prévio de células-tronco hematopoiéticas alogênicas mieloablativas ou não-mieloablativas usando medula óssea ou células-tronco do sangue periférico ou sangue de cordão único ou duplo nos 18 meses anteriores, OU
- Ter um distúrbio de imunodeficiência primária diagnosticado (conforme definido por avaliações clínicas e laboratoriais) e não ter sido submetido a TCTH.
Tratamento das seguintes infecções persistentes ou recorrentes, apesar da terapia padrão:
- CMV: Tratamento de doença ou infecção persistente ou recidivante por CMV após terapia padrão. Para infecção por CMV, a terapia padrão é definida como terapia antiviral com ganciclovir, foscarnet ou cidofovir por pelo menos 14 dias.
- Adenovírus: Tratamento de infecção ou doença por adenovírus persistente ou recidivante, apesar da terapia padrão. A terapia padrão é definida como terapia antiviral com cidofovir ou brincidofovir.
- EBV: Tratamento de infecção por EBV persistente ou recidivante, apesar da terapia padrão.
Para infecção por EBV, a terapia padrão é definida como rituximabe administrado a 375 mg/m2 em pacientes por 1-4 doses com um tumor CD20+.
Critérios adicionais de inclusão:
- Pacientes com infecções simultâneas por CMV, EBV e/ou Adenovírus são elegíveis se uma ou mais infecções forem persistentes ou reincidentes apesar da terapia padrão conforme definido acima. Pacientes com infecções múltiplas com uma ou mais reativações e uma ou mais infecções controladas são elegíveis para inscrição.
- Estado clínico na inscrição que permite a redução gradual dos esteróides para igual ou inferior a 0,5 mg/kg/dia de prednisona (ou equivalente) antes da infusão das doses de VST.
- Teste de gravidez negativo em pacientes do sexo feminino, se aplicável (potencial para engravidar que recebeu um regime de condicionamento de intensidade reduzida).
- Consentimento informado por escrito e/ou linha de consentimento assinada pelo paciente, pai ou responsável.
Critério de exclusão
- Pacientes recebendo ATG, Campath, Basiliximab ou outros anticorpos monoclonais imunossupressores direcionados às células T dentro de 28 dias após a triagem para inscrição.
- Pacientes que receberam infusão de linfócitos de doadores (DLI) ou outras terapias celulares experimentais em 28 dias.
- Terapia atual com ruxolitinibe ou outros inibidores de JAK nos últimos 3 dias.
- Pacientes com outras infecções não controladas, definidas como infecções bacterianas ou fúngicas com sinais clínicos de piora apesar da terapia padrão. Para infecções bacterianas, os pacientes devem estar recebendo terapia definitiva e não apresentar sinais de progressão da infecção por 72 horas antes da inscrição. Para infecções fúngicas, os pacientes devem estar recebendo terapia antifúngica sistêmica definitiva e não apresentar sinais de infecção progressiva por 1 semana antes da inscrição.
- A progressão da infecção é definida como instabilidade hemodinâmica, piora dos sinais físicos ou achados radiográficos atribuíveis à infecção. Febre persistente sem outros sinais ou sintomas não será interpretada como progressão da infecção.
- Pacientes com recaída ativa e descontrolada de malignidade (se aplicável).
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Linhagens de células T específicas de vírus (VSTs) contra três vírus
O estudo avaliará se os VSTs alogênicos específicos para multivírus com HLA compatível, ativados usando bibliotecas de peptídeos sobrepostas abrangendo antígenos imunogênicos de CMV, adenovírus e EBV, serão seguros e produzirão efeitos antivirais em receptores imunodeficientes infectados com um ou mais dos alvos vírus persistentes apesar da terapia antiviral convencional.
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Os pacientes receberão VSTs parcialmente compatíveis com HLA como uma única infusão.
Os pacientes que têm uma resposta parcial (diminuição >1 log na carga viral sem eliminação) ou nenhuma resposta e não têm toxicidades dose-limitantes relacionadas ao tratamento são elegíveis para receber até 3 doses adicionais a partir do dia 30 após a infusão inicial e em 2 intervalos semanais a partir de então.
A carga viral do vírus (ou vírus) para os quais os pacientes são inicialmente tratados é monitorada por PCR viral.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Viabilidade para identificar produtos VST compatíveis com HLA adequados
Prazo: 30 dias
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A viabilidade será definida como a capacidade dos investigadores de identificar produtos VST parcialmente compatíveis com HLA do banco VST do Children's National Medical Center para os sujeitos do estudo referidos.
A porcentagem de pacientes encaminhados com potenciais produtos VST parcialmente compatíveis identificados será registrada, assim como o tempo entre o encaminhamento do paciente e o tratamento.
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30 dias
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Incidência de eventos adversos emergentes do tratamento
Prazo: 30 dias
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O endpoint de segurança, toxicidade dose-limitante (DLT), será definido como GvHD agudo graus III-IV ou eventos adversos relacionados à infusão de graus 3-5 ou eventos adversos não hematológicos de graus 4-5 relacionados ao produto de células T dentro de 30 dias de cada dose de VST e que não sejam devidos à infecção pré-existente ou malignidade original ou comorbidades pré-existentes, conforme definido pelo NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versão 4.03.
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30 dias
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Eficácia do VST aos 30 dias medida pela carga viral
Prazo: 30 dias
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Sangue periférico e, quando relevante, fezes e urina serão monitorados para CMV, EBV e/ou carga viral de adenovírus.
Para pacientes com infecções virais múltiplas, a resposta contra o alvo viral primário determinará a classificação.
Para a infecção sob tratamento, a resposta na carga viral será avaliada 30 dias após a primeira infusão de VST
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30 dias
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Persistência de VSTs infundidos
Prazo: 1 mês e 3 meses
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A persistência das células T infundidas será monitorada 1 mês e 3 meses após a infusão de VST usando sequenciamento profundo e testes adicionais conforme indicado para rastrear o repertório de TCR v-beta no sangue periférico do paciente antes e pós-infusão.
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1 mês e 3 meses
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Efeitos nos sinais clínicos de infecção viral
Prazo: 3 meses
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Se um paciente apresentar envolvimento de órgãos, a resposta clínica será monitorada.
Para pacientes com linfoma EBV e doença mensurável, a resposta será avaliada pelos critérios RECIST.
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3 meses
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Sobrevivência
Prazo: 6 meses e 12 meses
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A sobrevida global aos 6 e 12 meses após a infusão de VST será calculada.
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6 meses e 12 meses
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Reconstituição da imunidade antiviral após infusões de VST
Prazo: 3 meses
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As células mononucleares do soro do paciente e do sangue periférico serão monitoradas quanto à atividade específica do vírus durante os 3 meses após a infusão de VST pelas seguintes medidas:
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3 meses
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Colaboradores e Investigadores
Investigadores
- Cadeira de estudo: Michael Keller, MD, Children's National Research Institute
- Cadeira de estudo: Michael Pulsipher, MD, Children's Hospital Los Angeles
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- PBMTC SUP1701
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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