Terapia cellulare antivirale per migliorare la ricostituzione delle cellule T prima o dopo il trapianto di cellule staminali emopoietiche (ACES)
Terapia cellulare antivirale per migliorare la ricostituzione delle cellule T prima o dopo il trapianto di cellule staminali emopoietiche (ACES) PBMTC SUP1701
Panoramica dello studio
Stato
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Lo scopo principale dello studio è valutare se le linee di cellule T specifiche per multivirus più vicine all'HLA ottenute da una banca di linee di cellule T specifiche per virus allogeniche (VST) abbiano attività antivirale contro tre virus: EBV, CMV e adenovirus.
La ricostituzione dell'immunità antivirale mediante VST derivati da donatori si è dimostrata promettente nella prevenzione e nel trattamento delle infezioni associate a CMV, EBV e adenovirus post-trapianto. Tuttavia, il tempo necessario per preparare prodotti specifici per il paziente e la mancanza di cellule T di memoria specifiche del virus nel sangue cordonale e nei donatori sieronegativi ne limitano il valore. Un'alternativa consiste nell'utilizzare VST allogenici parzialmente HLA abbinati. Un precedente studio di fase II presso il Baylor College of Medicine utilizzando VST specifici per trivirus generati utilizzando monociti e cellule B trasformate da EBV modificate geneticamente con un vettore adenovirale di grado clinico che esprime CMV-pp65 per attivare ed espandere cellule T specifiche ha mostrato la fattibilità, la sicurezza e attività di questo approccio per il trattamento delle infezioni refrattarie da CMV, EBV e Adenovirus. Protocolli più recenti che utilizzano pool di peptidi virali sintetici consentono l'espansione ex vivo delle cellule T mirate a più antigeni virali in 10-12 giorni senza l'uso della trasduzione virale.
Lo studio valuterà se i VST specifici per multivirus allogenici parzialmente HLA abbinati, attivati utilizzando librerie peptidiche sovrapposte che coprono antigeni immunogenici da CMV, adenovirus ed EBV, saranno sicuri e produrranno effetti antivirali in riceventi immunodeficienti infettati con uno o più dei target virus persistenti nonostante la terapia antivirale convenzionale.
Questo studio valuterà la sicurezza e l'efficacia della terapia VST parzialmente compatibile in A) pazienti con infezioni virali persistenti nel periodo post-HSCT e B) pazienti con condizioni di immunodeficienza primaria che hanno infezioni virali persistenti e non sono stati sottoposti a HSCT.
L'agente in studio sarà valutato per la sicurezza e l'attività antivirale.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Arizona
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Phoenix, Arizona, Stati Uniti, 85016
- Phoenix Children's Hospital
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California
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Duarte, California, Stati Uniti, 91010
- City of Hope
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Los Angeles, California, Stati Uniti, 90095
- University of California, Los Angeles
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Los Angeles, California, Stati Uniti, 91016
- Children's Hospital Los Angeles
-
Palo Alto, California, Stati Uniti, 94304
- Stanford Lucile Packard Children's Hospital
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San Francisco, California, Stati Uniti, 94123
- UCSF Medical Center
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Colorado
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Aurora, Colorado, Stati Uniti, 80045
- Children's Hospital Colorado
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Connecticut
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New Haven, Connecticut, Stati Uniti, 06520
- Yale
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District of Columbia
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Washington, DC, District of Columbia, Stati Uniti, 20010
- Children's National Medical Center
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Georgia
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Atlanta, Georgia, Stati Uniti, 30322
- Emory University/Children's Healthcare of Atlanta
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Illinois
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Chicago, Illinois, Stati Uniti, 60611
- Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital of Chicago
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Indiana
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Indianapolis, Indiana, Stati Uniti, 46202
- Riley Hospital for Children - Indiana University
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Stati Uniti, 02111
- Tufts Medical Center
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Boston, Massachusetts, Stati Uniti, 02215
- Dana-Farber Cancer Institute/ Boston Children's Hospital
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Michigan
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Ann Arbor, Michigan, Stati Uniti, 48109
- University of Michigan
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Grand Rapids, Michigan, Stati Uniti, 49503
- Spectrum Health - Helen DeVos Children's Hospital
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Minnesota
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Minneapolis, Minnesota, Stati Uniti, 55455
- University of Minnesota
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Missouri
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Saint Louis, Missouri, Stati Uniti, 63110
- Washington University
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New York
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Buffalo, New York, Stati Uniti, 14263
- Roswell Park Comprehensive Cancer Center
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New York, New York, Stati Uniti, 10032
- Columbia University Medical Center
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North Carolina
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Durham, North Carolina, Stati Uniti, 27705
- Duke University Medical Center
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Oregon
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Portland, Oregon, Stati Uniti, 97239
- Oregon Health & Science University
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, Stati Uniti, 19104
- The Children's Hospital
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South Carolina
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Charleston, South Carolina, Stati Uniti, 29425
- Medical University of South Carolina
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Tennessee
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Memphis, Tennessee, Stati Uniti, 38105
- St. Jude
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Texas
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Dallas, Texas, Stati Uniti, 75390
- UT Southwestern Medical Center
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San Antonio, Texas, Stati Uniti, 78229
- Methodist Healthcare System of San Antonio
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San Antonio, Texas, Stati Uniti, 78229
- Children's Mercy
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Virginia
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Richmond, Virginia, Stati Uniti, 23298
- Virginia Commonwealth University
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Washington
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Seattle, Washington, Stati Uniti, 98109
- Fred Hutchinson Cancer Research Center/Seattle Chlindren's/University of Washington School of Medicine
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
- Bambino
- Adulto
- Adulto più anziano
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione
I pazienti che hanno ricevuto qualsiasi tipo di trapianto allogenico o che hanno un disturbo da immunodeficienza primaria saranno idonei se hanno infezione/malattia da CMV, adenovirus e/o EBV con fallimento del trattamento dopo 7 giorni di terapia standard OPPURE se non sono in grado di tollerare la terapia standard .
I pazienti devono soddisfare uno dei seguenti criteri:
- Destinatario di un precedente trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche mieloablative o non mieloablative utilizzando midollo osseo o cellule staminali del sangue periferico o sangue del cordone ombelicale singolo o doppio nei 18 mesi precedenti, OPPURE
- Avere un disturbo da immunodeficienza primaria diagnosticato (come definito da valutazioni cliniche e di laboratorio) e non sottoposti a HSCT.
Trattamento delle seguenti infezioni persistenti o recidivanti nonostante la terapia standard:
- CMV: trattamento della malattia o dell'infezione da CMV persistente o recidivante dopo la terapia standard. Per l'infezione da CMV, la terapia standard è definita come terapia antivirale con ganciclovir, foscarnet o cidofovir per almeno 14 giorni.
- Adenovirus: trattamento di infezioni o malattie da adenovirus persistenti o recidivanti nonostante la terapia standard. La terapia standard è definita come terapia antivirale con cidofovir o brincidofovir.
- EBV: trattamento dell'infezione da EBV persistente o recidiva nonostante la terapia standard.
Per l'infezione da EBV, la terapia standard è definita come rituximab somministrato a 375 mg/m2 in pazienti per 1-4 dosi con un tumore CD20+.
Ulteriori criteri di inclusione:
- I pazienti con infezioni simultanee da CMV, EBV e/o infezioni da Adenovirus sono idonei se una o più infezioni sono persistenti o recidivanti nonostante la terapia standard come definita sopra. I pazienti con infezioni multiple con una o più riattivazioni e una o più infezioni controllate possono essere arruolati.
- Stato clinico all'arruolamento che consenta di ridurre gradualmente gli steroidi a un livello uguale o inferiore a 0,5 mg/kg/giorno di prednisone (o equivalente) prima dell'infusione delle dosi di VST.
- Test di gravidanza negativo in pazienti di sesso femminile, se applicabile (potenziale fertile che ha ricevuto un regime di condizionamento a intensità ridotta).
- Consenso informato scritto e/o linea di assenso firmata da paziente, genitore o tutore.
Criteri di esclusione
- Pazienti che ricevono ATG, Campath, Basiliximab o altri anticorpi monoclonali immunosoppressivi mirati alle cellule T entro 28 giorni dallo screening per l'arruolamento.
- Pazienti che hanno ricevuto infusione di linfociti da donatore (DLI) o altre terapie cellulari sperimentali entro 28 giorni.
- Terapia in corso con ruxolitinib o altri inibitori JAK nei 3 giorni precedenti.
- Pazienti con altre infezioni non controllate, definite come infezioni batteriche o fungine con segni clinici di peggioramento nonostante la terapia standard. Per le infezioni batteriche, i pazienti devono ricevere una terapia definitiva e non presentare segni di progressione dell'infezione nelle 72 ore precedenti l'arruolamento. Per le infezioni fungine, i pazienti devono ricevere una terapia antimicotica sistemica definitiva e non avere segni di progressione dell'infezione per 1 settimana prima dell'arruolamento.
- L'infezione progressiva è definita come instabilità emodinamica, peggioramento dei segni fisici o risultati radiografici attribuibili all'infezione. La febbre persistente senza altri segni o sintomi non sarà interpretata come un'infezione in progressione.
- Pazienti con recidiva attiva e incontrollata di tumore maligno (se applicabile).
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Linee di cellule T specifiche del virus (VST) contro tre virus
Lo studio valuterà se i VST specifici per multivirus allogenici parzialmente HLA abbinati, attivati utilizzando librerie peptidiche sovrapposte che coprono antigeni immunogenici da CMV, adenovirus ed EBV, saranno sicuri e produrranno effetti antivirali in riceventi immunodeficienti infettati con uno o più dei target virus persistenti nonostante la terapia antivirale convenzionale.
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I pazienti riceveranno VST parzialmente compatibili con HLA come singola infusione.
I pazienti che hanno una risposta parziale (diminuzione >1 log della carica virale senza clearance) o nessuna risposta e non presentano tossicità dose-limitanti correlate al trattamento possono ricevere fino a 3 dosi aggiuntive dal giorno 30 dopo l'infusione iniziale e a 2 intervalli settimanali successivi.
La carica virale del virus (o dei virus) per cui i pazienti vengono inizialmente trattati viene monitorata mediante PCR virale.
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Fattibilità per identificare prodotti VST compatibili HLA adatti
Lasso di tempo: 30 giorni
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La fattibilità sarà definita come la capacità dei ricercatori di identificare idonei prodotti VST parzialmente compatibili con HLA dalla banca VST presso il Children's National Medical Center per i soggetti di studio segnalati.
Verrà registrata la percentuale di pazienti indirizzati con potenziali prodotti VST parzialmente corrispondenti identificati, così come i tempi tra l'invio del paziente e il trattamento.
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30 giorni
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Incidenza di eventi avversi emergenti dal trattamento
Lasso di tempo: 30 giorni
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L'endpoint di sicurezza, la tossicità dose-limitante (DLT), sarà definito come eventi avversi correlati all'infusione di grado GvHD acuto di grado III-IV o di grado 3-5 o eventi avversi non ematologici di grado 4-5 correlati al prodotto a base di cellule T entro 30 giorni di ogni dose di VST e che non sono dovuti all'infezione preesistente o al tumore maligno originario o a comorbilità preesistenti come definito dai Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) dell'NCI, versione 4.03.
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30 giorni
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Efficacia di VST a 30 giorni misurata dalla carica virale
Lasso di tempo: 30 giorni
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Il sangue periferico e, se del caso, le feci e le urine saranno monitorati per la carica virale di CMV, EBV e/o adenovirus.
Per i pazienti con infezioni virali multiple, la risposta contro il bersaglio virale primario determinerà la classificazione.
Per l'infezione in trattamento la risposta in carica virale sarà valutata a 30 giorni dopo la prima infusione di VST
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30 giorni
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Persistenza dei VST infusi
Lasso di tempo: 1 mese e 3 mesi
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La persistenza delle cellule T infuse sarà monitorata a 1 mese e 3 mesi dopo l'infusione di VST utilizzando sequenziamento profondo e test aggiuntivi come indicato per monitorare il repertorio v-beta del TCR nel sangue periferico del paziente prima e dopo l'infusione.
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1 mese e 3 mesi
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Effetti sui segni clinici dell'infezione virale
Lasso di tempo: 3 mesi
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Se un paziente ha un coinvolgimento d'organo, la risposta clinica verrà monitorata.
Per i pazienti con linfoma EBV e malattia misurabile, la risposta sarà valutata secondo i criteri RECIST.
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3 mesi
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Sopravvivenza
Lasso di tempo: 6 mesi e 12 mesi
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Verrà calcolata la sopravvivenza globale a 6 e 12 mesi dopo l'infusione di VST.
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6 mesi e 12 mesi
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Ricostituzione dell'immunità antivirale dopo infusioni di VST
Lasso di tempo: 3 mesi
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Le cellule mononucleari del siero del paziente e del sangue periferico saranno monitorate per l'attività specifica del virus durante i 3 mesi successivi all'infusione di VST mediante le seguenti misure:
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3 mesi
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Collaboratori e investigatori
Investigatori
- Cattedra di studio: Michael Keller, MD, Children's National Research Institute
- Cattedra di studio: Michael Pulsipher, MD, Children's Hospital Los Angeles
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Stimato)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- PBMTC SUP1701
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?
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Prove cliniche su Infusione di cellule T specifiche del virus (VST).
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Children's National Research InstituteAttivo, non reclutanteInfezione virale | Infezione da trapianto di midollo osseoStati Uniti