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Thérapie cellulaire antivirale pour améliorer la reconstitution des lymphocytes T avant ou après la greffe de cellules souches hématopoïétiques (ACES)

6 mai 2025 mis à jour par: Michael Pulsipher, Pediatric Transplantation & Cellular Therapy Consortium

Thérapie cellulaire antivirale pour améliorer la reconstitution des lymphocytes T avant ou après la greffe de cellules souches hématopoïétiques (ACES) PBMTC SUP1701

Le but de cette étude est d'évaluer si les lignées de cellules T spécifiques du virus (VST) sont sûres et peuvent contrôler efficacement trois virus (EBV, CMV et adénovirus) chez les patients qui ont subi une greffe de cellules souches et aussi chez les patients qui ont un trouble d'immunodéficience primaire sans greffe préalable de cellules souches.

Aperçu de l'étude

Statut

Actif, ne recrute pas

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

L'objectif principal de l'étude est d'évaluer si les lignées cellulaires T spécifiques de multivirus HLA les plus étroitement appariées obtenues à partir d'une banque de lignées cellulaires T allogéniques spécifiques de virus (VST) ont une activité antivirale contre trois virus : EBV, CMV et adénovirus.

La reconstitution de l'immunité antivirale par les VST dérivés du donneur s'est révélée prometteuse dans la prévention et le traitement des infections associées au CMV, à l'EBV et à l'adénovirus post-transplantation. Cependant, le temps nécessaire pour préparer des produits spécifiques au patient et le manque de lymphocytes T mémoire spécifiques au virus dans le sang de cordon et les donneurs séronégatifs limitent leur valeur. Une alternative consiste à utiliser des VST allogéniques partiellement compatibles HLA en banque. Une étude de phase II antérieure au Baylor College of Medicine utilisant des VST spécifiques à un trivirus générés à l'aide de monocytes et de lymphocytes B transformés par EBV modifiés génétiquement avec un vecteur adénoviral de qualité clinique exprimant CMV-pp65 pour activer et développer des lymphocytes T spécifiques a montré la faisabilité, la sécurité et activité de cette approche pour le traitement des infections réfractaires à CMV, EBV et Adenovirus. Des protocoles plus récents utilisant des pools de peptides viraux synthétiques permettent l'expansion ex vivo de lymphocytes T ciblant plusieurs antigènes viraux en 10 à 12 jours sans utilisation de transduction virale.

L'étude évaluera si les VST allogéniques spécifiques de multivirus partiellement appariés au HLA, activés à l'aide de bibliothèques de peptides chevauchantes couvrant des antigènes immunogènes du CMV, de l'adénovirus et de l'EBV, seront sûrs et produiront des effets antiviraux chez les receveurs immunodéficients infectés par un ou plusieurs des virus ciblés. virus persistants malgré les thérapies antivirales conventionnelles.

Cette étude évaluera l'innocuité et l'efficacité de la thérapie VST partiellement appariée chez A) les patients qui ont des infections virales persistantes dans la période post-HSCT, et B) les patients atteints d'immunodéficience primaire qui ont des infections virales persistantes et n'ont pas subi de HSCT.

L'agent de l'étude sera évalué pour la sécurité et l'activité antivirale.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

52

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Arizona
      • Phoenix, Arizona, États-Unis, 85016
        • Phoenix Children's Hospital
    • California
      • Duarte, California, États-Unis, 91010
        • City of Hope
      • Los Angeles, California, États-Unis, 90095
        • University of California, Los Angeles
      • Los Angeles, California, États-Unis, 91016
        • Children's Hospital Los Angeles
      • Palo Alto, California, États-Unis, 94304
        • Stanford Lucile Packard Children's Hospital
      • San Francisco, California, États-Unis, 94123
        • UCSF Medical Center
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, États-Unis, 80045
        • Children's Hospital Colorado
    • Connecticut
      • New Haven, Connecticut, États-Unis, 06520
        • Yale
    • District of Columbia
      • Washington, DC, District of Columbia, États-Unis, 20010
        • Children's National Medical Center
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, États-Unis, 30322
        • Emory University/Children's Healthcare of Atlanta
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, États-Unis, 60611
        • Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital of Chicago
    • Indiana
      • Indianapolis, Indiana, États-Unis, 46202
        • Riley Hospital for Children - Indiana University
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, États-Unis, 02111
        • Tufts Medical Center
      • Boston, Massachusetts, États-Unis, 02215
        • Dana-Farber Cancer Institute/ Boston Children's Hospital
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, États-Unis, 48109
        • University of Michigan
      • Grand Rapids, Michigan, États-Unis, 49503
        • Spectrum Health - Helen DeVos Children's Hospital
    • Minnesota
      • Minneapolis, Minnesota, États-Unis, 55455
        • University of Minnesota
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, États-Unis, 63110
        • Washington University
    • New York
      • Buffalo, New York, États-Unis, 14263
        • Roswell Park Comprehensive Cancer Center
      • New York, New York, États-Unis, 10032
        • Columbia University Medical Center
    • North Carolina
      • Durham, North Carolina, États-Unis, 27705
        • Duke University Medical Center
    • Oregon
      • Portland, Oregon, États-Unis, 97239
        • Oregon Health & Science University
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, États-Unis, 19104
        • The Children's Hospital
    • South Carolina
      • Charleston, South Carolina, États-Unis, 29425
        • Medical University of South Carolina
    • Tennessee
      • Memphis, Tennessee, États-Unis, 38105
        • St. Jude
    • Texas
      • Dallas, Texas, États-Unis, 75390
        • UT Southwestern Medical Center
      • San Antonio, Texas, États-Unis, 78229
        • Methodist Healthcare System of San Antonio
      • San Antonio, Texas, États-Unis, 78229
        • Children's Mercy
    • Virginia
      • Richmond, Virginia, États-Unis, 23298
        • Virginia Commonwealth University
    • Washington
      • Seattle, Washington, États-Unis, 98109
        • Fred Hutchinson Cancer Research Center/Seattle Chlindren's/University of Washington School of Medicine

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

  • Enfant
  • Adulte
  • Adulte plus âgé

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration

Les patients qui ont reçu tout type de greffe allogénique ou qui ont un trouble d'immunodéficience primaire seront éligibles s'ils ont une infection/maladie à CMV, à adénovirus et/ou à EBV avec échec du traitement après 7 jours de traitement standard OU s'ils sont incapables de tolérer le traitement standard .

  • Les patients doivent répondre à l'un des critères suivants :

    • Receveur d'une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques myéloablatives ou non myéloablatives utilisant soit des cellules souches de moelle osseuse ou de sang périphérique, soit du sang de cordon simple ou double au cours des 18 mois précédents, OU
    • Avoir un trouble d'immunodéficience primaire diagnostiqué (tel que défini par des évaluations cliniques et de laboratoire) et ne pas avoir subi de GCSH.

  • Traitement des infections persistantes ou récidivantes suivantes malgré un traitement standard :

    • CMV : traitement de la maladie ou de l'infection à CMV persistante ou récidivante après un traitement standard. Pour l'infection à CMV, le traitement standard est défini comme un traitement antiviral par ganciclovir, foscarnet ou cidofovir pendant au moins 14 jours.
    • Adénovirus : traitement d'une infection ou d'une maladie persistante ou récidivante à adénovirus malgré un traitement standard. Le traitement standard est défini comme un traitement antiviral avec du cidofovir ou du brincidofovir.
    • EBV : Traitement de l'infection persistante ou récidivante à EBV malgré le traitement standard.

Pour l'infection à EBV, le traitement standard est défini comme le rituximab administré à 375 mg/m2 chez les patients pour 1 à 4 doses avec une tumeur CD20+.

Critères d'inclusion supplémentaires :

  • Les patients atteints d'infections simultanées par le CMV, l'EBV et/ou l'adénovirus sont éligibles si une ou plusieurs infection(s) est persistante ou en rechute malgré le traitement standard tel que défini ci-dessus. Les patients atteints d'infections multiples avec une ou plusieurs réactivations et une ou plusieurs infections contrôlées sont éligibles pour s'inscrire.
  • État clinique au moment de l'inscription qui permet de réduire progressivement les stéroïdes à une dose égale ou inférieure à 0,5 mg/kg/jour de prednisone (ou équivalent) avant la perfusion des doses de VST.
  • Test de grossesse négatif chez les patientes le cas échéant (potentiel de procréer ayant reçu un régime de conditionnement à intensité réduite).
  • Consentement éclairé écrit et/ou ligne d'assentiment signée du patient, du parent ou du tuteur.

Critère d'exclusion

  • Patients recevant de l'ATG, du Campath, du Basiliximab ou d'autres anticorps monoclonaux immunosuppresseurs ciblant les lymphocytes T dans les 28 jours suivant le dépistage pour l'inscription.
  • Patients ayant reçu une perfusion de lymphocytes de donneur (DLI) ou d'autres thérapies cellulaires expérimentales dans les 28 jours.
  • Traitement en cours par le ruxolitinib ou d'autres inhibiteurs de JAK au cours des 3 derniers jours.
  • Patients présentant d'autres infections non contrôlées, définies comme des infections bactériennes ou fongiques avec des signes cliniques d'aggravation malgré un traitement standard. Pour les infections bactériennes, les patients doivent recevoir un traitement définitif et ne présenter aucun signe de progression de l'infection pendant 72 heures avant l'inscription. Pour les infections fongiques, les patients doivent recevoir un traitement antifongique systémique définitif et ne présenter aucun signe de progression de l'infection pendant 1 semaine avant l'inscription.
  • L'infection progressive est définie comme une instabilité hémodynamique, une aggravation des signes physiques ou des résultats radiographiques attribuables à l'infection. Une fièvre persistante sans autres signes ou symptômes ne sera pas interprétée comme une infection en progression.
  • Patients présentant une rechute active et incontrôlée d'une tumeur maligne (le cas échéant).

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Lignées de cellules T spécifiques du virus (VST) contre trois virus
L'étude évaluera si les VST allogéniques spécifiques de multivirus partiellement appariés au HLA, activés à l'aide de bibliothèques de peptides chevauchantes couvrant des antigènes immunogènes du CMV, de l'adénovirus et de l'EBV, seront sûrs et produiront des effets antiviraux chez les receveurs immunodéficients infectés par un ou plusieurs des virus ciblés. virus persistants malgré les thérapies antivirales conventionnelles.
Biologique: Perfusion de cellules T spécifiques du virus (VST)
Les patients recevront des VST partiellement HLA compatibles en une seule perfusion. Les patients qui ont une réponse partielle (diminution > 1 log de la charge virale sans clairance) ou aucune réponse et qui ne présentent pas de toxicités limitant la dose liées au traitement sont éligibles pour recevoir jusqu'à 3 doses supplémentaires à partir du jour 30 après la perfusion initiale et au 2 intervalles hebdomadaires par la suite. La charge virale du virus (ou des virus) pour laquelle les patients sont initialement traités est suivie par PCR virale.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Faisabilité d'identifier les produits VST compatibles HLA
Délai: 30 jours
La faisabilité sera définie comme la capacité des investigateurs à identifier des produits VST compatibles partiellement HLA appropriés à partir de la banque VST du Children's National Medical Center pour les sujets d'étude référés. Le pourcentage de patients référés avec des produits VST potentiels partiellement compatibles identifiés sera enregistré, tout comme le délai entre la référence du patient et le traitement.
30 jours
Incidence des événements indésirables liés au traitement
Délai: 30 jours
Le critère d'évaluation de l'innocuité, la toxicité limitant la dose (DLT), sera défini comme une GvHD aiguë de grades III-IV ou de grades 3-5, événements indésirables liés à la perfusion ou de grades 4-5, événements indésirables non hématologiques liés au produit à base de lymphocytes T dans les 30 ans. jours de chaque dose de VST et qui ne sont pas dus à l'infection préexistante ou à la malignité d'origine ou aux comorbidités préexistantes telles que définies par les critères de terminologie communs du NCI pour les événements indésirables (CTCAE), version 4.03.
30 jours
Efficacité du VST à 30 jours mesurée par la charge virale
Délai: 30 jours
Le sang périphérique et, le cas échéant, les selles et l'urine seront surveillés pour la charge virale CMV, EBV et/ou adénovirus. Pour les patients atteints d'infections virales multiples, la réponse contre la cible virale primaire déterminera la classification. Pour l'infection sous traitement, la réponse en charge virale sera évaluée à 30 jours après la première perfusion de VST
30 jours

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Persistance des VST infusés
Délai: 1 mois et 3 mois
La persistance des cellules T perfusées sera surveillée 1 mois et 3 mois après la perfusion de VST à l'aide d'un séquençage profond et de tests supplémentaires comme indiqué pour suivre le répertoire TCR v-beta dans le sang périphérique du patient avant et après la perfusion.
1 mois et 3 mois
Effets sur les signes cliniques d'une infection virale
Délai: 3 mois
Si un patient présente une atteinte d'un organe, la réponse clinique sera surveillée. Pour les patients atteints d'un lymphome à EBV et d'une maladie mesurable, la réponse sera évaluée selon les critères RECIST.
3 mois
Survie
Délai: 6 mois et 12 mois
La survie globale à 6 et 12 mois après la perfusion de VST sera calculée.
6 mois et 12 mois
Reconstitution de l'immunité antivirale après les perfusions de VST
Délai: 3 mois

Le sérum du patient et les cellules mononucléées du sang périphérique seront surveillés pour détecter toute activité spécifique au virus pendant les 3 mois suivant la perfusion de VST par les mesures suivantes :

  1. Phénotypage des lymphocytes T par cytométrie en flux (incluant % CD3, CD4, CD8, TCRalpha/beta et CD45RA-/CCR7+, entre autres marqueurs)
  2. Réponses des lymphocytes T antiviraux aux antigènes CMV, EBV et/ou adénovirus par IGN-g ELIspot (unités formant des taches) et coloration des cytokines intracellulaires (%IFN-gamma et TFNa+ des cellules CD4 et CD8)
  3. Répertoire des lymphocytes T et spécificité antivirale par séquençage TCR (% fréquences de clonotype)
3 mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Pediatric Transplantation & Cellular Therapy Consortium

Les enquêteurs

  • Chaise d'étude: Michael Keller, MD, Children's National Research Institute
  • Chaise d'étude: Michael Pulsipher, MD, Children's Hospital Los Angeles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

20 juin 2018

Achèvement primaire (Estimé)

30 juin 2025

Achèvement de l'étude (Estimé)

30 juin 2025

Dates d'inscription aux études

Première soumission

13 janvier 2018

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

16 mars 2018

Première publication (Réel)

23 mars 2018

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

11 mai 2025

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

6 mai 2025

Dernière vérification

1 mars 2025

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • PBMTC SUP1701

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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