Противовирусная клеточная терапия для усиления восстановления Т-клеток до или после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ACES)
Противовирусная клеточная терапия для улучшения восстановления Т-клеток до или после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ACES) PBMTC SUP1701
Обзор исследования
Статус
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Основной целью исследования является оценка того, обладают ли HLA-совместимые мультивирус-специфичные Т-клеточные линии, полученные из банка аллогенных вирус-специфических Т-клеточных линий (VST), наиболее точно подобранные по HLA противовирусной активностью против трех вирусов: EBV, CMV и аденовируса.
Восстановление противовирусного иммунитета с помощью VST донорского происхождения показало себя многообещающим в профилактике и лечении инфекций, связанных с CMV, EBV и аденовирусом после трансплантации. Однако время, необходимое для приготовления продуктов для конкретного пациента, и отсутствие вирусспецифических Т-клеток памяти в пуповинной крови и серонегативных донорах ограничивают их ценность. Альтернативой является использование частично HLA-совместимых аллогенных VST из банка. Предшествующее исследование фазы II в Медицинском колледже Бэйлора с использованием тривирус-специфических VST, полученных с использованием моноцитов и EBV-трансформированных В-клеток, генно-модифицированных аденовирусным вектором клинического класса, экспрессирующим CMV-pp65, для активации и размножения специфических Т-клеток, показало осуществимость, безопасность и активность этого подхода для лечения рефрактерных ЦМВ, ВЭБ и аденовирусных инфекций. Более поздние протоколы, использующие пулы синтетических вирусных пептидов, позволяют ex vivo размножать Т-клетки, нацеленные на несколько вирусных антигенов, за 10-12 дней без использования вирусной трансдукции.
В исследовании будет оцениваться, будут ли частично HLA-совместимые аллогенные мультивирус-специфические VST, активированные с использованием перекрывающихся пептидных библиотек, охватывающих иммуногенные антигены CMV, аденовируса и EBV, быть безопасными и оказывать противовирусное действие на иммунодефицитных реципиентов, инфицированных одним или несколькими целевыми вирусами. вирусы, которые сохраняются, несмотря на обычную противовирусную терапию.
В этом исследовании будет оцениваться безопасность и эффективность частично подобранной терапии VST у A) пациентов с персистирующими вирусными инфекциями в период после ТГСК и B) у пациентов с первичными иммунодефицитными состояниями, которые имеют персистирующие вирусные инфекции и не подвергались ТГСК.
Исследуемый агент будет оцениваться на безопасность и противовирусную активность.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Arizona
-
Phoenix, Arizona, Соединенные Штаты, 85016
- Phoenix Children's Hospital
-
-
California
-
Duarte, California, Соединенные Штаты, 91010
- City of Hope
-
Los Angeles, California, Соединенные Штаты, 90095
- University of California, Los Angeles
-
Los Angeles, California, Соединенные Штаты, 91016
- Children's Hospital Los Angeles
-
Palo Alto, California, Соединенные Штаты, 94304
- Stanford Lucile Packard Children's Hospital
-
San Francisco, California, Соединенные Штаты, 94123
- UCSF Medical Center
-
-
Colorado
-
Aurora, Colorado, Соединенные Штаты, 80045
- Children's Hospital Colorado
-
-
Connecticut
-
New Haven, Connecticut, Соединенные Штаты, 06520
- Yale
-
-
District of Columbia
-
Washington, DC, District of Columbia, Соединенные Штаты, 20010
- Children's National Medical Center
-
-
Georgia
-
Atlanta, Georgia, Соединенные Штаты, 30322
- Emory University/Children's Healthcare of Atlanta
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Соединенные Штаты, 60611
- Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital of Chicago
-
-
Indiana
-
Indianapolis, Indiana, Соединенные Штаты, 46202
- Riley Hospital for Children - Indiana University
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Соединенные Штаты, 02111
- Tufts Medical Center
-
Boston, Massachusetts, Соединенные Штаты, 02215
- Dana-Farber Cancer Institute/ Boston Children's Hospital
-
-
Michigan
-
Ann Arbor, Michigan, Соединенные Штаты, 48109
- University of Michigan
-
Grand Rapids, Michigan, Соединенные Штаты, 49503
- Spectrum Health - Helen DeVos Children's Hospital
-
-
Minnesota
-
Minneapolis, Minnesota, Соединенные Штаты, 55455
- University of Minnesota
-
-
Missouri
-
Saint Louis, Missouri, Соединенные Штаты, 63110
- Washington University
-
-
New York
-
Buffalo, New York, Соединенные Штаты, 14263
- Roswell Park Comprehensive Cancer Center
-
New York, New York, Соединенные Штаты, 10032
- Columbia University Medical Center
-
-
North Carolina
-
Durham, North Carolina, Соединенные Штаты, 27705
- Duke University Medical Center
-
-
Oregon
-
Portland, Oregon, Соединенные Штаты, 97239
- Oregon Health & Science University
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Соединенные Штаты, 19104
- The Children's Hospital
-
-
South Carolina
-
Charleston, South Carolina, Соединенные Штаты, 29425
- Medical University of South Carolina
-
-
Tennessee
-
Memphis, Tennessee, Соединенные Штаты, 38105
- St. Jude
-
-
Texas
-
Dallas, Texas, Соединенные Штаты, 75390
- UT Southwestern Medical Center
-
San Antonio, Texas, Соединенные Штаты, 78229
- Methodist Healthcare System of San Antonio
-
San Antonio, Texas, Соединенные Штаты, 78229
- Children's Mercy
-
-
Virginia
-
Richmond, Virginia, Соединенные Штаты, 23298
- Virginia Commonwealth University
-
-
Washington
-
Seattle, Washington, Соединенные Штаты, 98109
- Fred Hutchinson Cancer Research Center/Seattle Chlindren's/University of Washington School of Medicine
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
- Ребенок
- Взрослый
- Пожилой взрослый
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения
Пациенты, получившие аллогенный трансплантат любого типа или имеющие первичное иммунодефицитное заболевание, будут иметь право на участие, если у них есть ЦМВ, аденовирусная и/или ВЭБ-инфекция/заболевание с неэффективностью лечения после 7 дней стандартной терапии ИЛИ при неспособности переносить стандартную терапию. .
Пациенты должны соответствовать одному из следующих критериев:
- Реципиент предшествующей миелоаблативной или немиелоаблативной аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с использованием стволовых клеток костного мозга или периферической крови либо одной или двух пуповинной крови в течение предыдущих 18 месяцев, ИЛИ
- Имеют диагностированное первичное иммунодефицитное расстройство (согласно клиническим и лабораторным исследованиям) и не подвергались ТГСК.
Лечение следующих персистирующих или рецидивирующих инфекций, несмотря на стандартную терапию:
- ЦМВ: Лечение персистирующей или рецидивирующей ЦМВ-инфекции или инфекции после стандартной терапии. При ЦМВ-инфекции стандартная терапия определяется как противовирусная терапия ганцикловиром, фоскарнетом или цидофовиром в течение не менее 14 дней.
- Аденовирус: лечение персистирующей или рецидивирующей аденовирусной инфекции или заболевания, несмотря на стандартную терапию. Стандартная терапия определяется как противовирусная терапия цидофовиром или бринцидофовиром.
- ВЭБ: лечение персистирующей или рецидивирующей инфекции ВЭБ, несмотря на стандартную терапию.
Для инфекции EBV стандартная терапия определяется как ритуксимаб, назначаемый в дозе 375 мг/м2 пациентам с опухолью CD20+ в течение 1-4 доз.
Дополнительные критерии включения:
- Пациенты с одновременным инфицированием ЦМВ, ВЭБ и/или аденовирусными инфекциями имеют право на участие, если одна или несколько инфекций остаются персистирующими или рецидивируют, несмотря на стандартную терапию, как определено выше. Пациенты с множественными инфекциями с одной или несколькими реактивациями и одной или несколькими контролируемыми инфекциями имеют право на регистрацию.
- Клинический статус на момент включения, который позволяет снизить дозу стероидов до 0,5 мг/кг/день преднизолона (или его эквивалента) или меньше до инфузии доз VST.
- Отрицательный тест на беременность у пациентов женского пола, если применимо (с детородным потенциалом, которые прошли режим кондиционирования с пониженной интенсивностью).
- Письменное информированное согласие и/или подписанная линия согласия от пациента, родителя или опекуна.
Критерий исключения
- Пациенты, получающие АТГ, кампат, базиликсимаб или другие иммунодепрессивные моноклональные антитела, нацеленные на Т-клетки, в течение 28 дней после скрининга для включения в исследование.
- Пациенты, получившие инфузию донорских лимфоцитов (DLI) или другую экспериментальную клеточную терапию в течение 28 дней.
- Текущая терапия руксолитинибом или другими ингибиторами JAK в течение предшествующих 3 дней.
- Пациенты с другими неконтролируемыми инфекциями, определяемыми как бактериальные или грибковые инфекции с клиническими признаками ухудшения, несмотря на стандартную терапию. При бактериальных инфекциях пациенты должны получать радикальную терапию и не иметь признаков прогрессирования инфекции в течение 72 часов до включения в исследование. При грибковых инфекциях пациенты должны получать окончательную системную противогрибковую терапию и не иметь признаков прогрессирования инфекции в течение 1 недели до включения в исследование.
- Прогрессирующая инфекция определяется как гемодинамическая нестабильность, ухудшение физических признаков или рентгенологических данных, связанных с инфекцией. Сохраняющаяся лихорадка без других признаков или симптомов не будет интерпретироваться как прогрессирующая инфекция.
- Пациенты с активным и неконтролируемым рецидивом злокачественного новообразования (если применимо).
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Вирусспецифические Т-клеточные линии (VST) против трех вирусов
В исследовании будет оцениваться, будут ли частично HLA-совместимые аллогенные мультивирус-специфические VST, активированные с использованием перекрывающихся пептидных библиотек, охватывающих иммуногенные антигены CMV, аденовируса и EBV, быть безопасными и оказывать противовирусное действие на иммунодефицитных реципиентов, инфицированных одним или несколькими целевыми вирусами. вирусы, которые сохраняются, несмотря на обычную противовирусную терапию.
|
Пациенты будут получать частично HLA-совместимые VST в виде однократной инфузии.
Пациенты с частичным ответом (>1 логарифмическое снижение вирусной нагрузки без клиренса) или отсутствием ответа и отсутствием токсичности, ограничивающей дозу, связанной с лечением, имеют право на получение до 3 дополнительных доз с 30-го дня после начальной инфузии и через 2 затем еженедельные интервалы.
Вирусную нагрузку вируса (или вирусов), от которого пациентов первоначально лечат, контролируют с помощью вирусной ПЦР.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Возможность определения подходящих продуктов VST, соответствующих HLA
Временное ограничение: 30 дней
|
Выполнимость будет определяться как способность исследователей идентифицировать подходящие частично HLA-совместимые продукты VST из банка VST в Детском национальном медицинском центре для направленных субъектов исследования.
Будут зарегистрированы процент направленных пациентов с выявленными потенциальными частично соответствующими продуктами VST, а также время между направлением пациента и лечением.
|
30 дней
|
|
Частота возникновения нежелательных явлений, связанных с лечением
Временное ограничение: 30 дней
|
Конечная точка безопасности, дозолимитирующая токсичность (DLT), будет определяться как острая РТПХ III-IV степени или степени 3-5, связанные с инфузией, или негематологические побочные явления 4-5 степени, связанные с Т-клеточным продуктом в течение 30 дней после каждой дозы VST и которые не связаны с ранее существовавшей инфекцией, первоначальным злокачественным новообразованием или ранее существовавшими сопутствующими заболеваниями, как это определено Общими терминологическими критериями нежелательных явлений NCI (CTCAE), версия 4.03.
|
30 дней
|
|
Эффективность VST через 30 дней, измеренная по вирусной нагрузке
Временное ограничение: 30 дней
|
Периферическая кровь и, при необходимости, стул и моча будут контролироваться на наличие ЦМВ, ВЭБ и/или аденовирусной вирусной нагрузки.
Для пациентов с множественными вирусными инфекциями ответ на первичную вирусную мишень будет определять классификацию.
Для инфекции, подвергающейся лечению, ответ по вирусной нагрузке будет оцениваться через 30 дней после первой инфузии VST.
|
30 дней
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Стойкость введенных VST
Временное ограничение: 1 месяц и 3 месяца
|
Персистенцию введенных Т-клеток будут контролировать через 1 и 3 месяца после инфузии VST с использованием глубокого секвенирования и дополнительных тестов, как указано для отслеживания репертуара TCR v-beta в периферической крови пациента до и после инфузии.
|
1 месяц и 3 месяца
|
|
Влияние на клинические признаки вирусной инфекции
Временное ограничение: 3 месяца
|
Если у пациента есть поражение органов, клинический ответ будет контролироваться.
Для пациентов с лимфомой EBV и измеримым заболеванием ответ будет оцениваться по критериям RECIST.
|
3 месяца
|
|
Выживание
Временное ограничение: 6 месяцев и 12 месяцев
|
Будет рассчитана общая выживаемость через 6 и 12 месяцев после инфузии VST.
|
6 месяцев и 12 месяцев
|
|
Восстановление противовирусного иммунитета после инфузий VST
Временное ограничение: 3 месяца
|
Сыворотку пациентов и мононуклеарные клетки периферической крови будут контролировать на вирусспецифическую активность в течение 3 месяцев после инфузии VST с помощью следующих мер:
|
3 месяца
|
Соавторы и исследователи
Следователи
- Учебный стул: Michael Keller, MD, Children's National Research Institute
- Учебный стул: Michael Pulsipher, MD, Children's Hospital Los Angeles
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Оцененный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- PBMTC SUP1701
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
продукт, произведенный в США и экспортированный из США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .