Avelumabe/gencitabina em CCR sarcomatoide

Critério de inclusão:

• Evidência histológica de CCR metastático com características sarcomatoides (≥10% do componente sarcomatoide) ou características prognósticas de CCR de baixo risco (conforme definido pelos critérios do IMDC). (14) Um relatório de patologia externa é suficiente para a elegibilidade do estudo. No entanto, a patologia ainda deve ser obtida quanto possível para revisão interna da patologia institucional.
• ≥ 18 anos de idade.
• Somente porção de aumento de dose da Fase I:

Os pacientes devem ter ≤3 regimes de tratamento sistêmico anteriores com evidência recente de progressão da doença pelos critérios RECIST 1.1. O tratamento prévio com terapia de inibidor de ponto de controle imunológico é permitido como uma linha de terapia sistêmica para a fase I. A terapia sistêmica prévia no cenário de tratamento adjuvante é permitida como uma linha de terapia prévia.

Somente porção de expansão de dose da Fase Ib:

Os pacientes devem ter sido tratados com 0 ou 1 linhas anteriores de terapia sistêmica. O tratamento prévio com terapia inibidora do checkpoint imunológico é permitido como uma linha de terapia sistêmica para a porção de expansão da fase Ib.

• Nenhuma terapia prévia com quimioterapia com gencitabina.
• Status de desempenho ECOG de 0-1. Os pacientes devem ter tecido FFPE primário ou metastático disponível para confirmação histológica e possível determinação do componente sarcomatoide percentual (se aplicável).

O relatório de patologia externa é suficiente para a elegibilidade do estudo. No entanto, a patologia ainda deve ser obtida quanto possível para revisão interna da patologia institucional.

• Pacientes com história de metástases cerebrais tratadas são elegíveis se estiverem sem corticosteróides sistêmicos por pelo menos 2 semanas.
• Os pacientes devem ter função orgânica normal, conforme confirmado por valores laboratoriais obtidos ≤ 14 dias antes do primeiro dia da terapia do estudo:

Hematológico: Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, contagem de plaquetas ≥ 100 × 109/L e hemoglobina ≥ 9 g/dL (pode ter sido transfundido) Hepático: Nível de bilirrubina total ≤ 1,5 × o limite superior do normal (ULN) e níveis de AST e ALT ≤ 2,5 × LSN ou níveis de AST e ALT ≤ 5 x LSN (para indivíduos com doença metastática documentada para o fígado).

Renal: Depuração de creatinina estimada ≥ 45 mL/min usando a fórmula de Cockroft Gault.

• Os pacientes devem ter uma expectativa de vida projetada de pelo menos 3 meses.
• GRAVIDEZ E CONTRACEPÇÃO:

Teste de gravidez: teste de gravidez de soro ou urina negativo na triagem para mulheres com potencial para engravidar.

Contracepção: Contracepção altamente eficaz para indivíduos do sexo masculino e feminino durante todo o estudo e por pelo menos 30 dias após a última administração do tratamento com avelumabe se houver risco de concepção.

Além disso, as mulheres não devem amamentar durante este estudo, pois os medicamentos do estudo também podem afetar uma criança amamentada. Gestantes e mulheres que estão amamentando não estão autorizadas a participar deste estudo.

Critério de exclusão:

• IMUNOSSUPRESSORES: Uso atual de medicamentos imunossupressores, EXCETO para: a. esteróides tópicos intranasais, inalados ou injeção local de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular); b. Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas ≤ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente; c. Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada).
• DOENÇA AUTOIMUNE: Doença autoimune ativa que pode piorar ao receber um agente imunoestimulante. Pacientes com diabetes tipo I, vitiligo, psoríase ou doenças hipo ou hipertireoidianas que não requerem tratamento imunossupressor são elegíveis.
• TRANSPLANTE DE ÓRGÃOS: Transplante de órgão anterior, incluindo transplante alogênico de células-tronco.
• INFECÇÕES: Infecção ativa que requer terapia sistêmica.
• HIV/AIDS: História conhecida de teste positivo para HIV ou síndrome de imunodeficiência adquirida conhecida, ou resultado positivo do teste de HIV na triagem.
• HEPATITE: infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) na triagem (antígeno de superfície HBV positivo ou RNA do HCV se o teste de triagem de anticorpos anti-HCV for positivo)
• VACINAÇÃO: A vacinação dentro de 4 semanas após a primeira dose de avelumabe e durante os ensaios é proibida, exceto para administração de vacinas inativadas.
• HIPERSENSIBILIDADE AO MEDICAMENTO DE ESTUDO: Hipersensibilidade prévia grave conhecida ao produto sob investigação ou a qualquer componente de suas formulações, incluindo reações de hipersensibilidade graves conhecidas a anticorpos monoclonais (NCI CTCAE v4.03 Grau ≥ 3).
• DOENÇA CARDIOVASCULAR: Doença cardiovascular clinicamente significativa (ou seja, ativa): acidente vascular cerebral/derrame (< 6 meses antes da inscrição), infarto do miocárdio (< 6 meses antes da inscrição), angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (≥ New York Heart Association Classificação Classe II) ou arritmia cardíaca grave que requeira medicação.
• OUTRAS TOXICIDADES PERSISTENTES: Toxicidade persistente relacionada à terapia anterior (NCI CTCAE v. 4.03 Grau > 1); no entanto, são aceitáveis ​​alopecia, neuropatia sensorial de Grau ≤ 2 ou outro Grau ≤ 2 que não constitua um risco de segurança com base no julgamento do investigador.
• Outras condições médicas agudas ou crônicas graves, incluindo colite imune, doença inflamatória intestinal, pneumonite imune, fibrose pulmonar ou condições psiquiátricas, incluindo ideação ou comportamento suicida recente (no último ano) ou ativo; ou anormalidades laboratoriais que podem aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do tratamento do estudo ou podem interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador, tornariam o paciente inadequado para entrar neste estudo.