Авелумаб/Гемцитабин при саркоматоидном ПКР

Критерии включения:

• Гистологические признаки метастатического ПКР с саркоматоидными признаками (≥10% саркоматоидного компонента) или прогностическими признаками ПКР низкого риска (согласно критериям IMDC). (14) Для участия в исследовании достаточно отчета о внешней патологии. Тем не менее, патология все же должна быть получена, насколько это возможно, для внутреннего обзора патологии учреждения.
• ≥ 18 лет.
• Только этап повышения дозы в фазе I:

Пациенты должны пройти ≤3 предшествующих системных схем лечения с недавними признаками прогрессирования заболевания по критериям RECIST 1.1. Предшествующее лечение ингибиторами иммунных контрольных точек допустимо в качестве линии системной терапии для фазы I. Предшествующая системная терапия в условиях адъювантной терапии допускается в качестве предшествующей линии терапии.

Только часть увеличения дозы фазы Ib:

Пациенты должны пройти 0 или 1 предшествующую системную терапию. Предшествующее лечение ингибиторами иммунных контрольных точек допустимо в качестве линии системной терапии для фазы расширения фазы Ib.

• Отсутствие предшествующей химиотерапии гемцитабином.
• Статус производительности ECOG 0-1. Пациенты должны иметь первичную или метастатическую ткань FFPE для гистологического подтверждения и возможного определения процента саркоматоидного компонента (если применимо).

Отчета о внешней патологии достаточно для участия в исследовании. Тем не менее, патология все же должна быть получена, насколько это возможно, для внутреннего обзора патологии учреждения.

• Пациенты с метастазами в головной мозг в анамнезе имеют право на участие, если не принимают системные кортикостероиды в течение как минимум 2 недель.
• Пациенты должны иметь нормальную функцию органов, что подтверждается лабораторными данными, полученными ≤ 14 дней до первого дня исследуемой терапии:

Гематологические: абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 × 109/л, количество тромбоцитов ≥ 100 × 109/л и гемоглобин ≥ 9 г/дл (возможно, переливания крови) Печень: уровень общего билирубина ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН) и уровни АСТ и АЛТ ≤ 2,5 × ВГН или уровни АСТ и АЛТ ≤ 5 × ВГН (для субъектов с документально подтвержденным метастатическим заболеванием печени).

Почки: Расчетный клиренс креатинина ≥ 45 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта.

• Ожидаемая продолжительность жизни пациентов должна составлять не менее 3 месяцев.
• БЕРЕМЕННОСТЬ И КОНТРАЦЕПЦИЯ:

Тест на беременность: отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче при скрининге женщин детородного возраста.

Контрацепция: высокоэффективная контрацепция как для мужчин, так и для женщин на протяжении всего исследования и в течение как минимум 30 дней после последнего введения авелумаба, если существует риск зачатия.

Кроме того, женщины не должны кормить грудью во время этого исследования, поскольку исследуемые препараты могут также повлиять на ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Беременные женщины и женщины, кормящие грудью, не допускаются к участию в этом исследовании.

Критерий исключения:

• ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ: Текущее использование иммунодепрессантов, ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ следующего: a. интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местная инъекция стероидов (например, внутрисуставная инъекция); б. Системные кортикостероиды в физиологических дозах ≤ 10 мг/сут преднизона или эквивалента; в. Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при компьютерной томографии).
• АУТОИММУННОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ: Активное аутоиммунное заболевание, которое может ухудшиться при приеме иммуностимулирующего средства. Пациенты с диабетом типа I, витилиго, псориазом или заболеваниями гипо- или гипертиреоза, не требующие иммуносупрессивного лечения, имеют право на участие.
• ПЕРЕСАДКА ОРГАНОВ: предшествующая трансплантация органов, включая трансплантацию аллогенных стволовых клеток.
• ИНФЕКЦИИ: Активная инфекция, требующая системной терапии.
• ВИЧ/СПИД: Известный положительный результат тестирования на ВИЧ или известный синдром приобретенного иммунодефицита в анамнезе, или положительный результат теста на ВИЧ при скрининге.
• ГЕПАТИТ: инфекция, вызванная вирусом гепатита B (HBV) или вирусом гепатита C (HCV) при скрининге (положительный результат поверхностного антигена HBV или РНК HCV, если скрининговый тест на антитела к HCV положительный)
• ВАКЦИНАЦИЯ: Вакцинация в течение 4 недель после первой дозы авелумаба и во время испытаний запрещена, за исключением введения инактивированных вакцин.
• ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ К ИССЛЕДУЕМОМУ ПРЕПАРАТУ: известная предшествующая тяжелая гиперчувствительность к исследуемому продукту или любому компоненту его состава, включая известные тяжелые реакции гиперчувствительности к моноклональным антителам (NCI CTCAE v4.03 Grade ≥ 3).
• СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ: Клинически значимое (т.е. активное) сердечно-сосудистое заболевание: инсульт/инсульт (< 6 месяцев до включения в исследование), инфаркт миокарда (< 6 месяцев до включения в исследование), нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (≥ Нью-Йоркской кардиологической ассоциации класс II) или серьезная сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения.
• ДРУГИЕ СТОЙКИЕ ТОКСИЧНОСТИ: Стойкая токсичность, связанная с предшествующей терапией (NCI CTCAE v. 4.03 Grade > 1); однако алопеция, сенсорная невропатия ≤ 2 степени или другая степень ≤ 2, не представляющая риска для безопасности, по мнению исследователя, допустимы.
• Другие тяжелые острые или хронические заболевания, включая иммунный колит, воспалительное заболевание кишечника, иммунный пневмонит, легочный фиброз или психические состояния, включая недавние (в течение последнего года) или активные суицидальные мысли или поведение; или лабораторные аномалии, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или назначением исследуемого лечения, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, могут сделать пациента непригодным для участия в этом исследовании.