L-citrulina e hipertensão pulmonar associada à displasia broncopulmonar

A displasia broncopulmonar (DBP) é uma doença pulmonar crônica que afeta até 35% dos recém-nascidos de muito baixo peso (MBP < 1.500 g). Com base no número atual de bebês VLBW nascidos anualmente nos EUA, entre 5.000 a 10.000 recém-nascidos desenvolverão DBP a cada ano. Estima-se que 8-42% das crianças com DBP desenvolverão hipertensão pulmonar (HP). Além disso, sabe-se desde a década de 1980 que a evidência ecocardiográfica de HP em lactentes com DBP está associada a até 40% de mortalidade.

As opções de tratamento para melhorar a HP em lactentes com DBP (BPD-PH) são limitadas. Não houve ensaios clínicos randomizados de qualquer terapia em lactentes com DBP-PH. O cuidado padrão para o manejo da DBP-PH é tentar resolver o distúrbio pulmonar subjacente e o uso criterioso de oxigênio como um potente vasodilatador pulmonar. Usando essa abordagem de manejo, que não mudou desde a década de 1980, as taxas de sobrevivência de bebês com DBP-PH na década de 2000 foram de 64% em 6 meses e 53% em 2 anos após o diagnóstico de HP. A falta de melhora nos resultados nas últimas 3 décadas levou ao consenso generalizado de que terapias novas e eficazes são desesperadamente necessárias para bebês com DBP-PH.

O objetivo é desenvolver clinicamente a L-citrulina oral para o tratamento da hipertensão pulmonar pediátrica associada à displasia broncopulmonar (DBP-PH); antes de iniciar um estudo de tratamento em larga escala, estudos farmacocinéticos (PK) de determinação de dose e tolerabilidade em pacientes com alto risco de desenvolver BPD-PH são necessários.

A hipótese é que a L-citrulina oral será bem tolerada, sem efeitos adversos significativos em lactentes com alto risco de desenvolver hipertensão pulmonar (HP) associada à DBP. Os investigadores propõem primeiro caracterizar o perfil farmacocinético da L-citrulina oral para definir uma faixa de dose e intervalo de tratamento apropriados para bebês com alto risco de desenvolver DBP-PH. Então, usando as doses e intervalos gerados pelo perfil PK, com uma dose máxima de 3 g/kg/d, os pesquisadores se propõem a avaliar a tolerabilidade e a capacidade de atingir o nível alvo da droga em estudo (100-150 micromolar) em bebês tratados para 72 horas com L-citrulina oral. Esses estudos fornecerão os dados necessários para projetar um estudo multicêntrico randomizado em grande escala para avaliar a eficácia da terapia oral com L-citrulina para melhorar a DBP-PH em bebês humanos, uma população de pacientes que precisa desesperadamente de novas terapias.