Quimioterapia baseada em platina com atezolizumabe e niraparibe em pacientes com câncer de ovário recorrente (ANITA)

Critério de inclusão:

1. Pacientes ≥ 18 anos
2. Expectativa de vida ≥3 meses
3. Consentimento informado assinado e capacidade de cumprir o tratamento e acompanhamento
4. Diagnóstico confirmado histologicamente (excluída apenas citologia) de ovário seroso ou endometrioide de alto grau, carcinoma peritoneal primário ou carcinoma tubário.
5. O status mutacional do câncer de mama (BRCA) é conhecido (linhagem germinativa ou somática)
6. Doença recidivante mais de 6 meses após a última dose de platina
7. Não são permitidas mais de 2 linhas anteriores de quimioterapia, e a última deve conter um regime à base de platina
8. Pelo menos uma lesão mensurável para avaliar a resposta pelos critérios RECIST v1.1.

9. Biópsia tumoral obrigatória de novo (coletada dentro de 3 meses antes da randomização) enviada para HistoGene X como uma amostra fixada em formalina e embebida em parafina (FFPE) para determinação do status de PD-L1 para randomização. A inclusão de pacientes com status PD-L1 não informativo do tecido será limitada a 10% de toda a população do estudo:

   • Se a biópsia obrigatória de novo não for tecnicamente possível ou não produzir tecido tumoral representativo suficiente, uma amostra FFPE de tecido de arquivo pode ser aceitável após a aprovação do patrocinador.
   • Metástases ósseas, aspiração com agulha fina, escovação, pellet de células de derrame pleural ou ascite ou lavagem não são aceitáveis.
10. Duas amostras de tumor adicionais são necessárias: A amostra de tumor de arquivo deve estar disponível para teste exploratório de PD-L1 em ​​tecido de arquivo e amostra de tecido de arquivo ou "de novo" para biomarcadores também deve estar disponível.
11. Status de desempenho determinado pela pontuação do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1

12. Função normal dos órgãos e da medula óssea:

    • Hemoglobina ≥10,0 g/dL
    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 x 109/L
    • Contagem de linfócitos ≥0,5 × 109/L
    • Contagem de plaquetas ≥100 x 109/L
    • Bilirrubina total ≤1,5 ​​x limite superior institucional do normal (LSN)
    • Albumina sérica ≥2,5 g/dL
    • Aspartato aminotransferase (AST) e Alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5 x LSN, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que devem ser ≤5 x LSN
    • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN institucional ou depuração de creatinina calculada ≥ 30 mL/min usando a equação de Cockcroft-Gault
    • Os pacientes que não recebem medicação anticoagulante devem ter uma Razão Normalizada Internacional (INR) ≤1,5 ​​e um Tempo de Protrombina Ativada (aPTT) ≤1,5 ​​x LSN.
13. Resultados de testes negativos para hepatite.
14. Toxicidades relacionadas a tratamentos anteriores devem ser recuperadas para <grau 2
15. As participantes do sexo feminino devem estar na pós-menopausa ou cirurgicamente estéreis ou ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias do primeiro tratamento do estudo e concordar em se abster de relações sexuais heterossexuais ou usar métodos contraceptivos únicos ou combinados.
16. O participante deve concordar em não doar sangue durante o estudo ou por 90 dias após a última dose do tratamento do estudo.
17. A participante deve concordar em não amamentar durante o estudo ou por 180 dias após a última dose do tratamento do estudo.

Critério de exclusão:

1. Tumor não epitelial do ovário, trompa de falópio ou peritônio.
2. Tumores ovarianos de baixo potencial maligno ou baixo grau
3. Outra neoplasia maligna nos últimos 5 anos, exceto câncer de pele não melanoma tratado curativamente, câncer in situ do colo do útero e carcinoma ductal in situ (CDIS)
4. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após o início do tratamento do estudo ou pacientes que não se recuperaram completamente (Grau ≥ 2) dos efeitos de qualquer cirurgia de grande porte na randomização
5. Biópsia central ou outro procedimento cirúrgico menor, excluindo a colocação de um dispositivo de acesso vascular, dentro de 7 dias antes do Dia 1, Ciclo 1
6. Administração de outras drogas quimioterápicas, terapia anticancerígena ou terapia hormonal antineoplásica, ou tratamento com outros agentes ou dispositivos experimentais dentro de 28 dias antes da randomização, ou dentro de um intervalo de tempo inferior a pelo menos 5 meias-vidas do agente experimental, o que for mais curto ou antecipação para fazê-lo durante o período de tratamento experimental (a terapia de reposição hormonal não experimental é permitida)
7. Radioterapia paliativa (por exemplo, para dor ou sangramento) dentro de 6 semanas antes da randomização ou pacientes que não se recuperaram completamente (Grau ≥ 2) dos efeitos da radioterapia anterior
8. Uso crônico atual ou recente (dentro de 10 dias antes da randomização) de aspirina (>325 mg/dia) ou clopidogrel (>75 mg/dia)
9. Clinicamente significativo (por exemplo, ativa) doença cardiovascular
10. ECG de repouso com intervalo QT corrigido (QTc) >470 ms em 2 ou mais pontos de tempo em um período de 24 horas ou história familiar de síndrome do QT longo
11. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo definida por aquisição/ecocardiograma multigatado (MUGA/ECO) abaixo do limite inferior institucional do normal
12. História ou suspeita clínica de metástases cerebrais ou compressão da medula espinhal. A TC/RM do cérebro é obrigatória (dentro de 4 semanas antes da randomização) em caso de suspeita de metástases cerebrais. A ressonância magnética da coluna vertebral é obrigatória (dentro de 4 semanas antes da randomização) em caso de suspeita de compressão da medula espinhal
13. Histórico ou evidência no exame neurológico de distúrbios do sistema nervoso central (SNC) (por exemplo, convulsões epilépticas não controladas), a menos que sejam adequadamente tratadas com terapia médica padrão
14. Obstrução intestinal atual e clinicamente relevante, incluindo doença suboclusiva, relacionada à doença subjacente
15. Dor não controlada relacionada ao tumor
16. Derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite que requerem procedimentos de drenagem recorrentes (uma vez por mês ou com mais frequência). Pacientes com cateteres de demora (por exemplo, PleurX) são permitidos
17. Hipercalcemia não controlada (>1,5 mmol/L de cálcio ionizado ou cálcio >12 mg/dL ou cálcio sérico corrigido > LSN) ou hipercalcemia sintomática requerendo uso contínuo de terapia com bisfosfonatos ou denosumabe
18. Evidência de qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado laboratorial que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de um medicamento em investigação ou coloque o paciente em alto risco de complicações relacionadas ao tratamento
19. Mulheres grávidas ou lactantes
20. Receber terapia simultaneamente em qualquer ensaio clínico intervencionista
21. Tratamento prévio com agonistas de CD137 ou terapias de bloqueio ou estimulação de ponto de controle imunológico, como anticorpos terapêuticos anti-PD1, anti-PDL1 ou anti-CTLA4
22. Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, entre outros, interferon-alfa (IFN-α) e interleucina-2 (IL-2) dentro de 4 semanas ou cinco meias-vidas da droga (o que for mais curto) antes do Ciclo 1, Dia 1
23. Tratamento com corticosteroides sistêmicos ou outros medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes antifator de necrose tumoral (TNF)) dentro de 2 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1 ou necessidade antecipada de medicamentos imunossupressores sistêmicos durante o estudo
24. História de doença autoimune, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolipídica, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerose, vasculite ou glomerulonefrite
25. História de fibrose pulmonar idiopática (incluindo pneumonite), pneumonite induzida por drogas, pneumonia em organização (isto é, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica) ou evidência de pneumonite ativa
26. Pacientes imunocomprometidos, por exemplo, pacientes que são sorologicamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV)
27. Sinais ou sintomas de infecção dentro de 2 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1
28. tuberculose ativa
29. Administração de uma vacina viva atenuada (incluindo contra influenza) dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1 ou antecipação de que será administrada a qualquer momento durante o período de tratamento do estudo ou dentro de 5 meses após a dose final de atezolizumabe.
30. História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
31. Hipersensibilidade ou alergia conhecida a biofármacos produzidos em células de ovário de hamster chinês ou a qualquer componente da formulação de atezolizumabe ou alergia a qualquer um dos outros medicamentos incluídos no protocolo ou seus solventes (incluindo Cremophor®)
32. O paciente recebeu tratamento anterior com um inibidor de poli(adenosina difosfato (ADP)-ribose) polimerase (PARP) no cenário recorrente ou participou de um estudo em que qualquer braço de tratamento incluiu a administração de um inibidor de PARP no cenário recorrente, a menos que o paciente não é cego e há evidências de não ter recebido um inibidor de PARP. Os pacientes que receberam inibidor de PARP como linha de frente são elegíveis para o estudo. A duração da exposição ao PARPi após a terapia de linha de frente precisa ser ≥ 18 meses para pacientes com mutação BRCA e ≥ 12 meses para pacientes BRCA tipo selvagem.
33. O paciente teve qualquer toxicidade hematológica ≥Grau 3 conhecida, anemia, neutropenia ou trombocitopenia devido à quimioterapia anterior para câncer que persistiu > 4 semanas e estava relacionada ao tratamento mais recente
34. O paciente tem qualquer história conhecida ou diagnóstico atual de síndrome mielodisplásica (SMD) ou leucemia mielóide anaplásica (LMA)
35. Transplante de medula óssea alogênico anterior ou transplante de órgão sólido anterior
36. O paciente tem uma condição (como anemia dependente de transfusão ou trombocitopenia), terapia ou anormalidade laboratorial que pode confundir os resultados do estudo ou interferir na participação do paciente durante todo o tratamento do estudo
37. O participante tem qualquer hipersensibilidade conhecida aos componentes ou excipientes do niraparibe