Op platina gebaseerde chemotherapie met atezolizumab en niraparib bij patiënten met recidiverende eierstokkanker (ANITA)

Inclusiecriteria:

1. Patiënten ≥ 18 jaar oud
2. Levensverwachting ≥3 maanden
3. Ondertekende geïnformeerde toestemming en het vermogen om te voldoen aan behandeling en follow-up
4. Histologisch bevestigde diagnose (exclusief cytologie) van hooggradig sereus of endometrioïde ovariumcarcinoom, primair peritoneaal of eileiderscarcinoom.
5. Borstkanker (BRCA) mutatiestatus is bekend (kiemlijn of somatisch)
6. Recidiverende ziekte meer dan 6 maanden na de laatste dosis platina
7. Er zijn niet meer dan 2 eerdere lijnen chemotherapie toegestaan, en de laatste moet een op platina gebaseerd regime bevatten
8. Ten minste één meetbare laesie om respons te beoordelen aan de hand van RECIST v1.1-criteria.

9. Verplichte de novo tumorbiopsie (afgenomen binnen 3 maanden voorafgaand aan randomisatie) verzonden naar HistoGene X als een in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) monster voor bepaling van de PD-L1-status voor randomisatie. De opname van patiënten met niet-informatieve weefsel PD-L1-status zal worden beperkt tot 10% van de gehele onderzoekspopulatie:

   • Als de verplichte de novo biopsie technisch niet mogelijk is of onvoldoende representatief tumorweefsel produceert, kan een FFPE-monster van archiefweefsel acceptabel zijn na goedkeuring van de sponsor.
   • Botmetastasen, fijne naaldaspiratie, borstelen, cCell-pellet van pleurale effusie, of ascites of lavage zijn niet acceptabel.
10. Er zijn twee extra tumormonsters nodig: Er moet een gearchiveerd tumormonster beschikbaar zijn voor verkennende PD-L1-testen in archiefweefsel en er moet ook een gearchiveerd of "de novo" weefselmonster voor biomarkers beschikbaar zijn.
11. Prestatiestatus bepaald door Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score van 0-1

12. Normale orgaan- en beenmergfunctie:

    • Hemoglobine ≥10,0 g/dl
    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 x 109/L
    • Aantal lymfocyten ≥0,5 × 109/L
    • Aantal bloedplaatjes ≥100 x 109/L
    • Totaal bilirubine ≤1,5 ​​x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
    • Serumalbumine ≥2,5 g/dl
    • Aspartaataminotransferase (ASAT) en Alanineaminotransferase (ALAT) ≤2,5 x ULN, tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval ze ≤5 x ULN moeten zijn
    • Serumcreatinine ≤1,5 ​​x institutionele ULN of berekende creatinineklaring ≥ 30 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking
    • Patiënten die geen anticoagulantia krijgen, moeten een International Normalized Ratio (INR) ≤1,5 ​​en een geactiveerde protrombinetijd (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN hebben.
13. Negatieve testresultaten voor hepatitis.
14. Toxiciteiten gerelateerd aan eerdere behandelingen moeten worden hersteld tot <graad 2
15. Vrouwelijke deelnemers moeten postmenopauzaal of chirurgisch steriel zijn of anderszins een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 7 dagen na de eerste onderzoeksbehandeling en ermee instemmen zich te onthouden van heteroseksuele omgang of enkelvoudige of gecombineerde anticonceptiemethoden te gebruiken.
16. De deelnemer moet ermee instemmen geen bloed te doneren tijdens het onderzoek of gedurende 90 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
17. De deelnemer moet ermee instemmen geen borstvoeding te geven tijdens het onderzoek of gedurende 180 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.

Uitsluitingscriteria:

1. Niet-epitheliale tumor van de eierstok, de eileider of het peritoneum.
2. Eierstoktumoren met een laag kwaadaardig potentieel of een lage graad
3. Andere maligniteiten in de afgelopen 5 jaar behalve curatief behandelde niet-melanoom huidkanker, in situ kanker van de cervix en ductaal carcinoom in situ (DCIS)
4. Grote operatie binnen 4 weken na aanvang van de studiebehandeling of patiënten die niet volledig zijn hersteld (graad ≥ 2) van de effecten van een grote operatie bij randomisatie
5. Kernbiopsie of andere kleine chirurgische ingreep, exclusief plaatsing van een vasculair toegangsapparaat, binnen 7 dagen voorafgaand aan Dag 1, Cyclus 1
6. Toediening van andere geneesmiddelen voor chemotherapie, therapie tegen kanker of antineoplastische hormoontherapie, of behandeling met andere onderzoeksgeneesmiddelen of apparaten binnen 28 dagen voorafgaand aan randomisatie, of binnen een tijdsinterval van minder dan ten minste 5 halfwaardetijden van het onderzoeksmiddel, afhankelijk van welke van de twee korter, of anticiperend om het te doen tijdens de proefbehandelingsperiode (niet-onderzoekshormonale substitutietherapie is toegestaan)
7. Palliatieve radiotherapie (bijv. voor pijn of bloeding) binnen 6 weken voorafgaand aan randomisatie of patiënten die niet volledig zijn hersteld (graad ≥ 2) van de effecten van eerdere radiotherapie
8. Huidig ​​of recent (binnen 10 dagen voorafgaand aan randomisatie) chronisch gebruik van aspirine (>325 mg/dag) of clopidogrel (>75 mg/dag)
9. Klinisch significant (bijv. actieve) hart- en vaatziekten
10. Rust-ECG met gecorrigeerd QT-interval (QTc) >470 msec op 2 of meer tijdstippen binnen een periode van 24 uur of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom
11. Linkerventrikelejectiefractie gedefinieerd door multigated acquisitie/echocardiogram (MUGA/ECHO) onder de institutionele ondergrens van normaal
12. Voorgeschiedenis of klinisch vermoeden van hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg. CT/MRI van de hersenen is verplicht (binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie) bij verdenking op hersenmetastasen. Spinale MRI is verplicht (binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie) in geval van verdenking op compressie van het ruggenmerg
13. Voorgeschiedenis of bewijs bij neurologisch onderzoek van aandoeningen van het centrale zenuwstelsel (CZS) (bijv. ongecontroleerde epileptische aanvallen), tenzij adequaat behandeld met standaard medische therapie
14. Huidige, klinisch relevante darmobstructie, inclusief subocclusieve ziekte, gerelateerd aan onderliggende ziekte
15. Ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn
16. Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die terugkerende drainageprocedures vereisen (eenmaal per maand of vaker). Patiënten met verblijfskatheters (bijv. PleurX) zijn toegestaan
17. Ongecontroleerde hypercalciëmie (>1,5 mmol/l geïoniseerd calcium of calcium >12 mg/dl of gecorrigeerd serumcalcium > ULN) of symptomatische hypercalciëmie waarvoor continu gebruik van bisfosfonaattherapie of denosumab nodig is
18. Bewijs van een andere ziekte, metabole disfunctie, bevindingen bij lichamelijk onderzoek of laboratoriumuitslagen die een redelijk vermoeden geven van een ziekte of aandoening die het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel contra-indiceert of de patiënt een hoog risico op behandelingsgerelateerde complicaties geeft
19. Zwangere of zogende vrouwen
20. Gelijktijdig therapie ontvangen in een interventionele klinische studie
21. Voorafgaande behandeling met CD137-agonisten of immuuncheckpoint-stimulerende of blokkadetherapieën, zoals anti-PD1-, anti-PDL1- of anti-CTLA4-therapeutische antilichamen
22. Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief maar niet beperkt tot interferon-alfa (IFN-α) en interleukine-2 (IL-2) binnen 4 weken of vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke korter is) voorafgaand aan cyclus 1, dag 1
23. Behandeling met systemische corticosteroïden of andere systemische immunosuppressiva (inclusief maar niet beperkt tot prednison, dexamethason, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en middelen tegen tumornecrosefactor (TNF)) binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 of verwachte behoefte aan systemische immunosuppressiva tijdens de proef
24. Voorgeschiedenis van auto-immuunziekte, inclusief maar niet beperkt tot myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barré, meerdere sclerose, vasculitis of glomerulonefritis
25. Geschiedenis van idiopathische longfibrose (inclusief pneumonitis), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis, organiserende pneumonie (d.w.z. bronchiolitis obliterans, cryptogene organiserende pneumonie) of tekenen van actieve pneumonitis
26. Immuungecompromitteerde patiënten, bijvoorbeeld patiënten waarvan bekend is dat ze serologisch positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV)
27. Tekenen of symptomen van infectie binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1
28. Actieve tuberculose
29. Toediening van een levend, verzwakt vaccin (ook tegen griep) binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 of met de verwachting dat het zal worden toegediend op enig moment tijdens de behandelperiode van het onderzoek of binnen 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab.
30. Geschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten
31. Bekende overgevoeligheid of allergie voor biofarmaceutica geproduceerd in eierstokcellen van Chinese hamsters of voor een bestanddeel van de atezolizumab-formulering of allergie voor een van de andere geneesmiddelen die in het protocol zijn opgenomen of hun oplosmiddelen (inclusief voor Cremophor®)
32. Patiënt is eerder behandeld met een poly(adenosinedifosfaat (ADP)-ribose)-polymerase (PARP)-remmer in de recidiverende setting of heeft deelgenomen aan een onderzoek waarbij in een behandelingsarm een ​​PARP-remmer werd toegediend in de recidiverende setting, tenzij de patiënt niet geblindeerd is en er aanwijzingen zijn dat er geen PARP-remmer is toegediend. Patiënten die PARP-remmer als frontlinie kregen, komen in aanmerking voor de studie. De duur van blootstelling aan PARPi na eerstelijnstherapie moet ≥18 maanden zijn voor BRCA-gemuteerde patiënten en ≥ 12 maanden voor BRCA wild-type patiënten.
33. Patiënt heeft een bekende ≥Graad 3 hematologische toxiciteit anemie, neutropenie of trombocytopenie gehad als gevolg van eerdere kankerchemotherapie die >4 weken aanhield en verband hield met de meest recente behandeling
34. Patiënt heeft een bekende voorgeschiedenis of huidige diagnose van myelodysplasisch syndroom (MDS) of anaplastische myeloïde leukemie (AML)
35. Eerdere allogene beenmergtransplantatie of eerdere solide orgaantransplantatie
36. Patiënt heeft een aandoening (zoals bloedarmoede of trombocytopenie die afhankelijk is van transfusie), therapie of laboratoriumafwijkingen die de onderzoeksresultaten kunnen verstoren of de deelname van de patiënt tijdens de volledige duur van de onderzoeksbehandeling kunnen belemmeren
37. Deelnemer heeft een bekende overgevoeligheid voor componenten of hulpstoffen van niraparib