Platinabasert kjemoterapi med atezolizumab og niraparib hos pasienter med tilbakevendende eggstokkreft (ANITA)

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter ≥ 18 år
2. Forventet levealder ≥3 måneder
3. Signert informert samtykke og evne til å etterleve behandling og oppfølging
4. Histologisk bekreftet diagnose (ekskludert cytologi alene) av høygradig serøs eller endometrioid ovarie-, primær peritoneal- eller tubalkarsinom.
5. Brystkreft (BRCA) mutasjonsstatus er kjent (kimlinje eller somatisk)
6. Tilbakefallende sykdom mer enn 6 måneder etter siste platinadose
7. Ikke mer enn 2 tidligere linjer med kjemoterapi er tillatt, og den siste må inneholde et platinabasert regime
8. Minst én målbar lesjon for å vurdere respons etter RECIST v1.1-kriterier.

9. Obligatorisk de novo tumorbiopsi (samlet innen 3 måneder før randomisering) sendt til HistoGene X som en formalinfiksert, parafininnstøpt (FFPE) prøve for PD-L1-statusbestemmelse for randomisering. Inkluderingen av pasienter med ikke-informativ vevs PD-L1-status vil begrenses til 10 % av hele studiepopulasjonen:

   • Hvis den obligatoriske de novo-biopsien ikke er teknisk mulig eller ikke ga nok representativt tumorvev, kan en FFPE-prøve fra arkivvev være akseptabel etter godkjenning av sponsor.
   • Benmetastaser, finnålsaspirasjon, børsting, cCellpellet fra pleural effusjon, ascites eller skylling er ikke akseptable.
10. To ekstra tumorprøver er nødvendig: Arkiver tumorprøver må være tilgjengelige for utforskende PD-L1-testing i arkivvev og arkiv- eller "de novo" vevsprøve for biomarkører må også være tilgjengelig.
11. Ytelsesstatus bestemt av Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) poengsum på 0-1

12. Normal organ- og benmargsfunksjon:

    • Hemoglobin ≥10,0 g/dL
    • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5 x 109/L
    • Lymfocyttantall ≥0,5 × 109/L
    • Blodplateantall ≥100 x 109/L
    • Total bilirubin ≤1,5 ​​x institusjonell øvre normalgrense (ULN)
    • Serumalbumin ≥2,5 g/dL
    • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5 x ULN, med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må de være ≤5 x ULN
    • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x institusjonell ULN eller beregnet kreatininclearance ≥ 30 mL/min ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen
    • Pasienter som ikke får antikoagulerende medisiner må ha en International Normalized Ratio (INR) ≤1,5 ​​og en aktivert protrombintid (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN.
13. Negative testresultater for hepatitt.
14. Toksisitet relatert til tidligere behandlinger må gjenopprettes til < grad 2
15. Kvinnelige deltakere må være postmenopausale eller kirurgisk sterile eller på annen måte ha en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager etter den første studiebehandlingen og samtykke i å avstå fra heteroseksuelt samleie eller bruke enkle eller kombinerte prevensjonsmetoder.
16. Deltakeren må godta å ikke donere blod under studien eller i 90 dager etter siste dose av studiebehandlingen.
17. Deltakeren må godta å ikke amme under studien eller i 180 dager etter siste dose av studiebehandlingen.

Ekskluderingskriterier:

1. Ikke-epitelial svulst i eggstokken, egglederen eller bukhinnen.
2. Ovarietumorer med lavt malignt potensial eller lav grad
3. Annen malignitet i løpet av de siste 5 årene unntatt kurativt behandlet ikke-melanom hudkreft, in situ kreft i livmorhalsen og ductal carcinoma in situ (DCIS)
4. Større kirurgi innen 4 uker etter oppstart av studiebehandlingen eller pasienter som ikke har kommet seg fullstendig (grad ≥ 2) etter effekten av større kirurgi ved randomisering
5. Kjernebiopsi eller annen mindre kirurgisk prosedyre, unntatt plassering av en vaskulær tilgangsanordning, innen 7 dager før dag 1, syklus 1
6. Administrering av andre kjemoterapimedisiner, kreftbehandling eller antineoplastisk hormonbehandling, eller behandling med andre undersøkelsesmidler eller utstyr innen 28 dager før randomisering, eller innen et tidsintervall mindre enn minst 5 halveringstider av undersøkelsesmidlet, avhengig av hva som er kortere, eller forventning om å gjøre det i løpet av prøvebehandlingsperioden (ikke-undersøkende hormonell erstatningsterapi er tillatt)
7. Palliativ strålebehandling (f.eks. for smerte eller blødning) innen 6 uker før randomisering eller pasienter som ikke har kommet seg fullstendig (grad ≥ 2) fra effekten av tidligere strålebehandling
8. Nåværende eller nylig (innen 10 dager før randomisering) kronisk bruk av aspirin (>325 mg/dag) eller klopidogrel (>75 mg/dag)
9. Klinisk signifikant (f.eks. aktiv) kardiovaskulær sykdom
10. Hvile-EKG med korrigert QT-intervall (QTc) >470 msek på 2 eller flere tidspunkter innenfor en 24-timers periode eller familiehistorie med langt QT-syndrom
11. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon definert av multigated akkvisisjon/ekkokardiogram (MUGA/ECHO) under den institusjonelle nedre normalgrensen
12. Anamnese eller klinisk mistanke om hjernemetastaser eller ryggmargskompresjon. CT/MR av hjernen er obligatorisk (innen 4 uker før randomisering) ved mistanke om hjernemetastaser. Spinal MR er obligatorisk (innen 4 uker før randomisering) ved mistanke om ryggmargskompresjon
13. Anamnese eller bevis etter nevrologisk undersøkelse av forstyrrelser i sentralnervesystemet (f.eks. ukontrollerte epileptiske anfall) med mindre de behandles tilstrekkelig med standard medisinsk behandling
14. Aktuell, klinisk relevant tarmobstruksjon, inkludert subokklusiv sykdom, relatert til underliggende sykdom
15. Ukontrollert tumorrelatert smerte
16. Ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som krever gjentatte dreneringsprosedyrer (en gang i måneden eller oftere). Pasienter med inneliggende katetre (f.eks. PleurX) er tillatt
17. Ukontrollert hyperkalsemi (>1,5 mmol/L ionisert kalsium eller kalsium >12 mg/dL eller korrigert serumkalsium > ULN) eller symptomatisk hyperkalsemi som krever fortsatt bruk av bisfosfonatbehandling eller denosumab
18. Bevis på annen sykdom, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller laboratoriefunn som gir rimelig mistanke om en sykdom eller tilstand som kontraindiserer bruken av et undersøkelsesmiddel eller setter pasienten i høy risiko for behandlingsrelaterte komplikasjoner
19. Gravide eller ammende kvinner
20. Samtidig mottar terapi i enhver intervensjonell klinisk studie
21. Tidligere behandling med CD137-agonister eller immunsjekkpunktstimulerende eller blokkadeterapier, slik som anti-PD1, anti-PDL1 eller anti-CTLA4 terapeutiske antistoffer
22. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert men ikke begrenset til interferon-alfa (IFN-α) og interleukin-2 (IL-2) innen 4 uker eller fem halveringstider av legemidlet (den som er kortest) før syklus 1, dag 1
23. Behandling med systemiske kortikosteroider eller andre systemiske immunsuppressive medisiner (inkludert men ikke begrenset til prednison, deksametason, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og antitumornekrosefaktor (TNF) midler) innen 2 uker før syklus 1, eller 1 dag. forventet behov for systemiske immunsuppressive medisiner under forsøket
24. Anamnese med autoimmun sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med anti-fosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatose, Sjöarréins syndrom, multipeltsyndrom, Guillagrens syndrom sklerose, vaskulitt eller glomerulonefritt
25. Anamnese med idiopatisk lungefibrose (inkludert pneumonitt), medikamentindusert lungebetennelse, organiserende lungebetennelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetennelse) eller tegn på aktiv pneumonitt
26. Immunkompromitterte pasienter, for eksempel pasienter som er kjent for å være serologisk positive for humant immunsviktvirus (HIV)
27. Tegn eller symptomer på infeksjon innen 2 uker før syklus 1, dag 1
28. Aktiv tuberkulose
29. Administrering av en levende, svekket vaksine (inkludert mot influensa) innen 4 uker før syklus 1, dag 1 eller forventet at den vil bli administrert når som helst i løpet av studiens behandlingsperiode eller innen 5 måneder etter siste dose atezolizumab.
30. Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhetsreaksjoner mot kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner
31. Kjent overfølsomhet eller allergi overfor biofarmasøytiske legemidler produsert i eggstokkceller fra kinesisk hamster eller mot en hvilken som helst komponent i atezolizumab-formuleringen eller allergi mot noen av de andre legemidlene som er inkludert i protokollen eller deres løsemidler (inkludert til Cremophor®)
32. Pasienten har mottatt tidligere behandling med en poly(adenosin difosfat (ADP)-ribose) polymerase (PARP) hemmer i tilbakevendende setting eller har deltatt i en studie der en hvilken som helst behandlingsarm inkluderte administrering av en PARP-hemmer i tilbakevendende setting, med mindre pasienten er ublindet og det er bevis for ikke å ha mottatt en PARP-hemmer. Pasienter som fikk PARP-hemmer som frontlinje er kvalifisert for studien. Varigheten av eksponering for PARPi etter frontlinjebehandling må være ≥18 måneder for BRCA-muterte pasienter og ≥ 12 måneder for BRCA villtypepasienter.
33. Pasienten har hatt noen kjent ≥Grad 3 hematologisk toksisitet anemi, nøytropeni eller trombocytopeni på grunn av tidligere kreftkjemoterapi som vedvarte >4 uker og var relatert til den siste behandlingen
34. Pasienten har en kjent historie eller nåværende diagnose av myelodysplasisk syndrom (MDS) eller Anaplastisk myeloisk leukemi (AML)
35. Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller tidligere solid organtransplantasjon
36. Pasienten har en tilstand (som transfusjonsavhengig anemi eller trombocytopeni), terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre studieresultatene eller forstyrre pasientens deltakelse under hele varigheten av studiebehandlingen
37. Deltakeren har noen kjent overfølsomhet overfor niraparib-komponenter eller hjelpestoffer