Um estudo de APG-115 em combinação com pembrolizumabe em pacientes com melanomas metastáticos ou tumores sólidos avançados

Critério de inclusão:

• Pacientes do sexo masculino ou não grávidas e não lactantes com idade ≥18 anos, uma exceção para a coorte MPNST: adolescentes ≥12 anos (que pesam pelo menos 40 kg) são permitidos

• Parte 2:

  1. Doença mensurável de acordo com RECIST 1.1. Lesões situadas em área previamente irradiada ou em área sujeita a outra terapia locorregional (por exemplo, injeções intralesionais) devem ser consideradas não mensuráveis
  2. Status de desempenho ECOG 0-2
  3. Coorte A: Melanoma irressecável ou metastático confirmado histologicamente e refratário ou recidivante após tratamento com anticorpo PD-1 e inelegível para outro padrão de tratamento de acordo com a diretriz da NCCN (tratamento anterior com anticorpo PD-1/PD-L1 não é necessário para melanoma uveal)
  4. Coorte F: MPNST confirmado histologicamente, metastático ou irressecável
• Expectativa de vida ≥ 3 meses
• A continuação das toxicidades relacionadas ao tratamento (exceto alopecia) devido a agentes de radioterapia ou quimioterapia anteriores ou terapia biológica (incluindo anticorpos PD-1/PD-L1) deve ser ≤ grau 1 no momento da dosagem
• Função adequada da medula óssea e dos órgãos conforme indicado pelos seguintes valores laboratoriais sem tratamento de suporte contínuo (como transfusão de sangue, fatores de coagulação e/ou infusão de plaquetas, administração de fator de crescimento de glóbulos vermelhos/brancos ou infusão de albumina) conforme avaliado pelo laboratório para elegibilidade
• Intervalo QTcF (média de 3, 1-3 minutos entre os testes) ≤450 ms em homens e ≤470 ms em mulheres
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ limite inferior do normal institucional (LLN), conforme avaliado por ecocardiograma (ECO) ou aquisição multigatada (MUGA)
• O tecido tumoral deve ser fornecido para todos os indivíduos para análise de biomarcadores antes do tratamento com o produto experimental
• Vontade de usar contracepção por um método considerado eficaz pelo investigador por pacientes do sexo masculino e feminino com potencial para engravidar (mulheres na pós-menopausa devem ter amenorreia por pelo menos 12 meses para serem consideradas sem potencial para engravidar) e seus parceiros durante o período período de tratamento e por pelo menos três meses após a última dose do medicamento do estudo
• Capacidade de compreender e vontade de assinar um formulário de consentimento informado por escrito (o formulário de consentimento deve ser assinado pelo paciente antes de qualquer procedimento de triagem). Vontade e capacidade de cumprir os procedimentos do estudo e exames de acompanhamento.

Critério de exclusão:

• Qualquer tratamento anterior com inibidor sistêmico de MDM2-p53
• Recebeu quimioterapia dentro de 21 dias (42 dias para nitrosouréias ou mitomicina C) antes da primeira dose
• Parte 2 Coorte A: Tratamento loco-regional anterior com terapia intralesional (por exemplo, talimogene laherparepvec) para melanoma irressecável ou metastático nas últimas 6 semanas antes do início do tratamento do estudo
• Parte 2 Coorte B: Recebeu radioterapia no pulmão >30Gy dentro de 6 meses após a primeira dose do tratamento experimental
• Parte 2 Coorte E: Mutação de translocação FGFR conhecida
• Recebeu terapias hormonais e biológicas direcionadas a moléculas pequenas ou outra terapia anti-câncer dentro de 21 dias antes da primeira dose
• Radiação ou cirurgia dentro de 14 dias antes da primeira dose, radiação torácica dentro de 28 dias antes da primeira dose
• Tem metástases ativas no sistema nervoso central (SNC) conhecidas e/ou meningite carcinomatosa. Ou tem instabilidade neurológica por avaliação clínica devido ao envolvimento tumoral do SNC.
• Requisito para tratamento com corticosteroides (com exceção de megestrol e uso local de esteroides: ou seja, corticosteroides tópicos, corticosteroides inalatórios para doença reativa das vias aéreas, esteroides oftálmicos, intra-articulares e intranasais
• Tratamento concomitante com um agente experimental ou dispositivo dentro de 21 dias antes da primeira dose da terapia
• Falha em se recuperar adequadamente, conforme julgado pelo investigador, de procedimentos cirúrgicos anteriores. Pacientes com cicatrização ativa de feridas, pacientes que fizeram cirurgia de grande porte dentro de 28 dias a partir da 1ª dose do tratamento do estudo e pacientes que fizeram cirurgia de pequeno porte dentro de 14 dias da 1ª dose do tratamento do estudo.
• Angina instável, infarto do miocárdio ou procedimento de revascularização coronária dentro de 180 dias após a entrada no estudo
• Artrite reumatoide (AR) ativa, doença inflamatória intestinal ativa, infecções crônicas ou qualquer outra doença ou condição associada à inflamação crônica
• Infecção ativa que requer antibiótico/antifúngico sistêmico e infecção viral clinicamente ativa conhecida, como hepatite B ou C, infecção por HIV ou COVID-19 ativo
• Doença concomitante não controlada, incluindo, mas não se limitando a: insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Tem uma doença autoimune ativa ou uma história documentada de doença autoimune ou uma síndrome que requer esteróides sistêmicos ou agentes imunossupressores. Indivíduos com vitiligo ou asma/atopia infantil resolvida seriam uma exceção a esta regra. Indivíduos que requerem uso intermitente de broncodilatadores ou injeções locais de esteroides não são excluídos do estudo. Indivíduos com hipotireoidismo estável em reposição hormonal não são excluídos do estudo.
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose. Observe que vacinas mortas, vacinas de mRNA e vacinas não vivas atenuadas (ou seja, para o vírus SARS-Cov-2 ou COVID-19) são permitidas para pacientes em estudo.
• Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido, transplante prévio de células-tronco ou medula óssea
• Tem um histórico de pneumonite (não infecciosa) que exigiu esteróides ou pneumonite atual
• Teve anteriormente uma reação de hipersensibilidade grave ao tratamento com outro anticorpo monoclonal (mAb)
• Qualquer outra condição ou circunstância que, na opinião do investigador, torne o paciente inadequado para a participação no estudo
• História de transplante de órgão que requer uso de medicação imunossupressora
• Uma mulher com potencial para engravidar que tenha um teste de gravidez de urina ou soro positivo (dentro de 72 horas) antes do tratamento. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.