Um estudo de APG-115 sozinho ou combinado com azacitidina em pacientes com AML, CMML ou MDS

Critério de inclusão:

1. Pacientes com diagnóstico de LMA recidivante ou refratária, LMMC ou SMD de alto risco confirmada histologicamente (escore global revisado do sistema de pontuação de prognóstico internacional (IPSS-R) > 3, incluindo risco intermediário, alto ou muito alto) pela Organização Mundial da Saúde ( OMS) classificação para a qual nenhuma terapia padrão disponível é indicada ou antecipada para resultar em uma resposta durável.

2. Função adequada do órgão, conforme definido abaixo:

   1. Função hepática (bilirrubina total < ou = 1,5 x limite superior do normal (LSN), aspartato aminotransferase (AST) e/ou alanina aminotransferase (ALT) <3 x LSN
   2. Função renal (definida como uma depuração de creatinina calculada ≥ 60 mL/min; determinada por coleta de urina para depuração de creatinina de 24 horas ou pela fórmula de Cockcroft Gault)
   3. Fração de ejeção cardíaca conhecida > ou = 45% nos últimos 3 meses
3. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
4. Um teste de gravidez sérico negativo é necessário dentro de 1 semana para todas as mulheres com potencial para engravidar antes de se inscreverem neste estudo.
5. O paciente deve ter a capacidade de entender os requisitos do estudo e assinar o consentimento informado. Um consentimento informado assinado pelo paciente ou representante legalmente autorizado é necessário antes de sua inscrição no protocolo.
6. O sujeito deve ter uma expectativa de vida projetada de pelo menos 12 semanas.
7. O sujeito tem uma contagem de glóbulos brancos < 25 × 10˄9/L. Nota: A hidroxiureia pode atender a este critério.

Exclusão:

1. Mulheres grávidas são excluídas.
2. Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a infecção ativa não controlada, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (classe III ou IV da NYHA), angina pectoris instável, arritmia cardíaca clinicamente significativa ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
3. Ter feito terapia para leucemia por 14 dias antes de iniciar o medicamento experimental. No entanto, pacientes com doença proliferativa rápida podem receber hidroxiureia conforme necessário até 24 horas antes do início da terapia neste protocolo e durante o primeiro ciclo do estudo.
4. Tem leucemia promielocítica aguda.
5. Infecção ativa que requer antibióticos/antifúngicos sistêmicos, hepatite B ou C clinicamente ativa conhecida ou infecção por HIV.
6. Recebeu transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (HSCT) dentro de 12 meses antes da primeira dose, ou que tem doença enxerto contra hospedeiro (GVHD) ativa/contínua, ou requer tratamento continuado com agentes imunossupressores sistêmicos (inibidores de calcineurina dentro de 4 semanas antes de a primeira dose), ou receberam transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas dentro de 6 meses antes da primeira dose.
7. Hipersensibilidade documentada a qualquer um dos componentes do programa de terapia
8. A leucemia ativa e descontrolada do sistema nervoso central (SNC) não será elegível.
9. Homens e mulheres em idade fértil que não praticam métodos contraceptivos. As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar pelo menos 1 forma de controle de natalidade de barreira (como preservativo) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo.
10. Qualquer tratamento anterior com inibidor sistêmico de MDM2-p53
11. Qualquer outra condição ou circunstância que, na opinião do investigador, torne o paciente inadequado para participar do estudo.

12. História de outras neoplasias dentro de 2 anos antes da entrada no estudo, com exceção de:

    1. Carcinoma in situ adequadamente tratado do colo do útero ou carcinoma in situ da mama
    2. Carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular localizado da pele
    3. Malignidade anterior confinada e ressecada cirurgicamente (ou tratada com outras modalidades) com intenção curativa: requer discussão com o patrocinador
13. Falha na recuperação (Grau > 1) de tratamento anterior (incluindo quimioterapia, terapia direcionada, imunoterapia, agentes experimentais, radiação ou cirurgia)
14. Anormalidades significativas no eletrocardiograma (ECG) de triagem, incluindo bloqueio de ramo esquerdo, bloqueio atrioventricular (AV) de 2º grau tipo II, bloqueio de 3º grau ou intervalo QT corrigido (QTc) ≥470 ms