Un estudio de APG-115 en combinación con pembrolizumab en pacientes con melanoma metastásico o tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

• Pacientes masculinos o no embarazadas, mujeres no lactantes de ≥18 años, una excepción para la cohorte MPNST: se permiten adolescentes ≥12 años (que pesan al menos 40 kg)

• Parte 2:

  1. Enfermedad medible según RECIST 1.1. Las lesiones situadas en un área previamente irradiada, o un área sujeta a otra terapia locorregional (por ejemplo, inyecciones intralesionales) deben considerarse no medibles.
  2. Estado funcional ECOG 0-2
  3. Cohorte A: melanoma no resecable o metastásico confirmado histológicamente y refractario o recidivante después del tratamiento con anticuerpos contra PD-1 y no elegible para otra terapia estándar de atención según las pautas de NCCN (no se requiere tratamiento previo con anticuerpos contra PD-1/PD-L1 para el melanoma uveal)
  4. Cohorte F: MPNST metastásico o irresecable confirmado histológicamente
• Esperanza de vida ≥ 3 meses
• La continuación de las toxicidades relacionadas con el tratamiento (excepto la alopecia) debido a agentes de radioterapia o quimioterapia previos o terapia biológica (incluidos los anticuerpos PD-1/PD-L1) debe ser ≤ grado 1 en el momento de la dosificación
• Función adecuada de la médula ósea y los órganos según lo indicado por los siguientes valores de laboratorio sin tratamiento de apoyo continuo (como transfusión de sangre, factores de coagulación y/o infusión de plaquetas, administración de factor de crecimiento de glóbulos rojos/blancos o infusión de albúmina) según lo evalúe el laboratorio para la elegibilidad
• Intervalo QTcF (media de 3, 1-3 minutos entre pruebas) ≤450 ms en hombres y ≤470 ms en mujeres
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) ≥ límite inferior de la normalidad institucional (LLN) según lo evaluado por ecocardiograma (ECHO) o escaneo de adquisición multigated (MUGA)
• Se debe proporcionar tejido tumoral a todos los sujetos para el análisis de biomarcadores antes del tratamiento con el producto en investigación.
• Voluntad de usar un método anticonceptivo que el investigador considere efectivo tanto en pacientes masculinos como femeninos en edad fértil (las mujeres posmenopáusicas deben haber tenido amenorrea durante al menos 12 meses para ser consideradas no fértiles) y sus parejas durante todo el período de tratamiento y durante al menos tres meses después de la última dosis del fármaco del estudio
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un formulario de consentimiento informado por escrito (el formulario de consentimiento debe ser firmado por el paciente antes de cualquier procedimiento de detección). Voluntad y capacidad para cumplir con los procedimientos del estudio y el examen de seguimiento.

Criterio de exclusión:

• Cualquier tratamiento sistémico previo con inhibidores de MDM2-p53
• Recibió quimioterapia dentro de los 21 días (42 días para nitrosoureas o mitomicina C) antes de la primera dosis
• Parte 2 Cohorte A: tratamiento locorregional previo con terapia intralesional (p. ej., talimogene laherparepvec) para melanoma no resecable o metastásico en las últimas 6 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio
• Parte 2 Cohorte B: ha recibido radioterapia en el pulmón que es >30 Gy dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba
• Parte 2 Cohorte E: Mutación de translocación FGFR conocida
• Recibió terapias dirigidas hormonales y biológicas de moléculas pequeñas u otra terapia contra el cáncer dentro de los 21 días anteriores a la primera dosis
• Radiación o cirugía dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis, radiación torácica dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis
• Tiene metástasis nerviosas centrales (SNC) activas conocidas y/o meningitis carcinomatosa. O tiene inestabilidad neurológica según la evaluación clínica debido a la afectación tumoral del SNC.
• Requerimiento de tratamiento con corticosteroides (con la excepción de megestrol y el uso local de esteroides: es decir, corticosteroides tópicos, corticosteroides inhalados para la enfermedad reactiva de las vías respiratorias, esteroides oftálmicos, intraarticulares e intranasales
• Tratamiento concurrente con un agente o dispositivo en investigación dentro de los 21 días anteriores a la primera dosis de terapia
• Fracaso en la recuperación adecuada, a juicio del investigador, de procedimientos quirúrgicos previos. Pacientes con cicatrización activa de heridas, pacientes que se sometieron a una cirugía mayor dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio y pacientes que se sometieron a una cirugía menor dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Angina inestable, infarto de miocardio o un procedimiento de revascularización coronaria dentro de los 180 días posteriores al ingreso al estudio
• Artritis reumatoide activa (AR), enfermedad inflamatoria intestinal activa, infecciones crónicas o cualquier otra enfermedad o condición asociada con la inflamación crónica
• Infección activa que requiere medicación sistémica con antibióticos/antimicóticos e infección viral clínicamente activa conocida, como hepatitis B o C, infección por VIH o COVID-19 activo
• Enfermedad concurrente no controlada que incluye, entre otras: insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Tiene una enfermedad autoinmune activa, o un historial documentado de enfermedad autoinmune, o un síndrome, que requiere esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores. Los sujetos con vitíligo o asma/atopia infantil resuelta serían una excepción a esta regla. Los sujetos que requieren el uso intermitente de broncodilatadores o inyecciones locales de esteroides no están excluidos del estudio. Los sujetos con hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal no están excluidos del estudio.
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis. Tenga en cuenta que las vacunas muertas, las vacunas de ARNm y las vacunas atenuadas no vivas (es decir, para el virus SARS-Cov-2 o COVID-19) están permitidas para los pacientes en estudio.
• Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido, trasplante previo de células madre o médula ósea
• Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis actual
• Ha tenido previamente una reacción de hipersensibilidad grave al tratamiento con otro anticuerpo monoclonal (mAb)
• Cualquier otra condición o circunstancia que, en opinión del investigador, haga que el paciente no sea apto para participar en el estudio.
• Antecedentes de trasplante de órganos que requieren el uso de medicamentos inmunosupresores
• Una mujer en edad fértil que tiene una prueba de embarazo en orina o suero positiva (dentro de las 72 horas) antes del tratamiento. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.