Исследование APG-115 в комбинации с пембролизумабом у пациентов с метастатическими меланомами или прогрессирующими солидными опухолями

Критерии включения:

• Мужчины или небеременные, некормящие пациенты женского пола в возрасте ≥18 лет, исключение для когорты MPNST: допускаются подростки ≥12 лет (весом не менее 40 кг).

• Часть 2:

  1. Поддающееся измерению заболевание согласно RECIST 1.1. Поражения, расположенные в области, ранее облученной, или в области, подвергающейся другой местной терапии (например, внутриочаговые инъекции), следует считать неизмеримыми.
  2. Состояние производительности ECOG 0-2
  3. Когорта A: гистологически подтвержденная, нерезектабельная или метастатическая меланома, рефрактерная или рецидивирующая после лечения антителами PD-1 и не подходящая для других стандартных лечебных мероприятий в соответствии с рекомендациями NCCN (предыдущее лечение антителами PD-1/PD-L1 не требуется для увеальной меланомы)
  4. Когорта F: гистологически подтвержденный, метастатический или нерезектабельный MPNST.
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев
• Продолжение токсичности, связанной с лечением (за исключением алопеции) из-за предшествующей лучевой или химиотерапевтической терапии или биологической терапии (включая антитела PD-1/PD-L1), должно быть ≤ степени 1 на момент введения дозы
• Адекватная функция костного мозга и органов, на что указывают следующие лабораторные показатели, без непрерывного поддерживающего лечения (например, переливание крови, введение факторов свертывания и/или тромбоцитов, введение фактора роста эритроцитов/лейкоцитов или введение альбумина), по оценке лаборатории для соответствия требованиям
• Интервал QTcF (в среднем 3, 1-3 минуты между тестами) ≤450 мс у мужчин и ≤470 мс у женщин
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ нижнего предела институциональной нормы (НГН) по оценке с помощью эхокардиограммы (ЭХО) или многоканального сканирования (MUGA)
• Опухолевая ткань должна быть предоставлена ​​всем субъектам для анализа биомаркеров перед лечением исследуемым продуктом.
• Готовность использовать метод контрацепции методом, который исследователь считает эффективным, как у мужчин, так и у женщин с детородным потенциалом (у женщин в постменопаузе должна быть аменорея в течение не менее 12 месяцев, чтобы считаться недетородными) и их партнеров на протяжении всего периода период лечения и в течение как минимум трех месяцев после последней дозы исследуемого препарата
• Способность понимать и готовность подписать письменную форму информированного согласия (форма согласия должна быть подписана пациентом до любых процедур скрининга). Готовность и способность соблюдать процедуры обучения и последующего обследования.

Критерий исключения:

• Любое предшествующее системное лечение ингибитором MDM2-p53
• Получал химиотерапию в течение 21 дня (42 дня для нитрозомочевины или митомицина С) до первой дозы
• Часть 2. Когорта A. Предшествующее местно-регионарное лечение внутриочаговой терапией (например, талимоген лагерпарепвек) по поводу нерезектабельной или метастатической меланомы за последние 6 недель до начала исследуемого лечения.
• Часть 2. Когорта B: Получившие лучевую терапию легких >30 Гр в течение 6 месяцев после первой дозы пробного лечения.
• Часть 2 Когорта E: Известная транслокационная мутация FGFR
• Получал гормональную и биологическую терапию, низкомолекулярную таргетную терапию или другую противораковую терапию в течение 21 дня до первой дозы.
• Облучение или хирургическое вмешательство в течение 14 дней до первой дозы, торакальное облучение в течение 28 дней до первой дозы
• Известны активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Или имеет неврологическую нестабильность согласно клинической оценке из-за поражения ЦНС опухолью.
• Потребность в лечении кортикостероидами (за исключением мегестрола и местного применения стероидов: то есть, кортикостероидов для местного применения, ингаляционных кортикостероидов при реактивных заболеваниях дыхательных путей, офтальмологических, внутрисуставных и интраназальных стероидов).
• Параллельное лечение исследуемым агентом или устройством в течение 21 дня до первой дозы терапии
• Неспособность адекватно восстановиться, по мнению исследователя, после предшествующих хирургических процедур. Пациенты с активным заживлением ран, пациенты, перенесшие обширную операцию в течение 28 дней после приема 1-й дозы исследуемого препарата, и пациенты, перенесшие небольшую операцию в течение 14 дней после приема 1-й дозы исследуемого препарата.
• Нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда или процедура коронарной реваскуляризации в течение 180 дней после включения в исследование
• Активный ревматоидный артрит (РА), активное воспалительное заболевание кишечника, хронические инфекции или любое другое заболевание или состояние, связанное с хроническим воспалением
• Активная инфекция, требующая системного приема антибиотиков/противогрибковых препаратов, и известная клинически активная вирусная инфекция, такая как гепатит B или C, ВИЧ-инфекция или активный COVID-19.
• Неконтролируемое сопутствующее заболевание, включая, помимо прочего: симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, документально подтвержденное анамнез аутоиммунного заболевания или синдром, который требует системных стероидов или иммунодепрессантов. Субъекты с витилиго или разрешенной детской астмой/атопией будут исключением из этого правила. Субъекты, которым требуется периодическое применение бронходилататоров или местных инъекций стероидов, не исключаются из исследования. Субъекты с гипотиреозом, стабильным при заместительной гормональной терапии, не исключаются из исследования.
• Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы. Обратите внимание, что для пациентов, участвующих в исследовании, разрешены убитые вакцины, мРНК-вакцины и неживые аттенуированные вакцины (например, для вируса SARS-Cov-2 или COVID-19).
• Имела аллогенную трансплантацию тканей/солидных органов, предшествующую трансплантацию стволовых клеток или костного мозга
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, потребовавший стероидов, или текущий пневмонит.
• Ранее у вас была тяжелая реакция гиперчувствительности на лечение другим моноклональным антителом (mAb)
• Любое другое состояние или обстоятельство, которое, по мнению исследователя, сделало бы пациента непригодным для участия в исследовании.
• Пересадка органов в анамнезе, требующая применения иммунодепрессантов
• Женщина детородного возраста, имеющая положительный результат теста мочи или сыворотки на беременность (в течение 72 часов) до начала лечения. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.