En undersøgelse af APG-115 i kombination med Pembrolizumab hos patienter med metastaserende melanomer eller avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

• Mandlige eller ikke-gravide, ikke-ammende kvindelige patienter i alderen ≥18 år, en undtagelse for MPNST-kohorte: unge ≥12 år (som vejer mindst 40 kg) er tilladt

• Del 2:

  1. Målbar sygdom ifølge RECIST 1.1. Læsioner beliggende i et tidligere bestrålet område eller et område, der er genstand for anden lokoregional terapi (f.eks. intralæsionale injektioner) bør betragtes som ikke-målbare
  2. ECOG ydeevne status 0-2
  3. Kohorte A: Histologisk bekræftet, inoperabelt eller metastatisk melanom og refraktært eller tilbagefald efter PD-1-antistofbehandling og ikke berettiget til anden standardbehandlingsterapi i henhold til NCCN-retningslinjen (tidligere PD-1/PD-L1-antistofbehandling er ikke nødvendig for uveal melanom)
  4. Kohorte F: Histologisk bekræftet, metastatisk eller ikke-operabel MPNST
• Forventet levetid ≥ 3 måneder
• Fortsættelse af behandlingsrelaterede toksiciteter (undtagen alopeci) på grund af tidligere strålebehandling eller kemoterapimidler eller biologisk terapi (inklusive PD-1/PD-L1-antistoffer) skal være ≤ grad 1 på doseringstidspunktet
• Tilstrækkelig knoglemarvs- og organfunktion som angivet af følgende laboratorieværdier uden kontinuerlig understøttende behandling (såsom blodtransfusion, koagulationsfaktorer og/eller blodpladeinfusion, administration af røde/hvide blodlegemers vækstfaktor eller albumininfusion) som vurderet af laboratoriet for egnethed
• QTcF-interval (gennemsnit på 3, 1-3 minutter mellem testene) ≤450 ms hos mænd og ≤470 ms hos kvinder
• Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥ nedre grænse for institutionel normal (LLN) vurderet ved ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) scanning
• Tumorvæv skal leveres til alle forsøgspersoner til biomarkøranalyse før behandling med forsøgsprodukt
• Villighed til at bruge prævention med en metode, der anses for effektiv af investigator af både mandlige og kvindelige patienter i den fødedygtige alder (postmenopausale kvinder skal have været amenoré i mindst 12 måneder for at blive betragtet som ikke-fertile) og deres partnere gennem hele behandlingsperiode og i mindst tre måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive en skriftlig informeret samtykkeformular (samtykkeformularen skal være underskrevet af patienten før eventuelle screeningsprocedurer). Vilje og evne til at overholde studieprocedurer og opfølgende eksamen.

Ekskluderingskriterier:

• Enhver tidligere systemisk MDM2-p53-hæmmerbehandling
• Modtog kemoterapi inden for 21 dage (42 dage for nitrosoureas eller mitomycin C) før første dosis
• Del 2 Kohorte A: Forudgående lokoregional behandling med intralæsionel terapi (f.eks. talimogen laherparepvec) for inoperabelt eller metastatisk melanom i de sidste 6 uger før start af undersøgelsesbehandling
• Del 2 Kohorte B: Har modtaget strålebehandling til lungen, der er >30Gy inden for 6 måneder efter den første dosis af forsøgsbehandling
• Del 2 Kohorte E: Kendt FGFR-translokationsmutation
• Modtaget hormonelle og biologiske, små molekyler målrettede terapier eller anden anti-cancer terapi inden for 21 dage før første dosis
• Stråling eller operation inden for 14 dage før første dosis, thoraxstråling inden for 28 dage før første dosis
• Har kendte aktive centralnervemetastaser (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis. Eller har neurologisk ustabilitet pr. klinisk evaluering på grund af tumorinvolvering af CNS.
• Krav til kortikosteroidbehandling (med undtagelse af megestrol og lokal brug af steroider: dvs. topikale kortikosteroider, inhalerede kortikosteroider til reaktiv luftvejssygdom, oftalmiske, intraartikulære og intranasale steroider
• Samtidig behandling med et forsøgsmiddel eller udstyr inden for 21 dage før den første dosis af behandlingen
• Undladelse af at komme sig tilstrækkeligt, som vurderet af investigator, fra tidligere kirurgiske procedurer. Patienter med aktiv sårheling, patienter, der har fået foretaget en større operation inden for 28 dage fra 1. dosis af undersøgelsesbehandlingen, og patienter, der har fået foretaget en mindre operation inden for 14 dage fra 1. dosis af undersøgelsesbehandling.
• Ustabil angina, myokardieinfarkt eller en koronar revaskulariseringsprocedure inden for 180 dage efter undersøgelsens start
• Aktiv reumatoid arthritis (RA), aktiv inflammatorisk tarmsygdom, kroniske infektioner eller enhver anden sygdom eller tilstand forbundet med kronisk inflammation
• Aktiv infektion, der kræver systemisk antibiotika/svampemedicin og kendt klinisk aktiv virusinfektion såsom hepatitis B eller C, HIV-infektion eller aktiv COVID-19
• Ukontrolleret samtidig sygdom, herunder, men ikke begrænset til: symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskravene
• Har en aktiv autoimmun sygdom eller en dokumenteret historie med autoimmun sygdom eller et syndrom, der kræver systemiske steroider eller immunsuppressive midler. Personer med vitiligo eller løst astma/atopi i barndommen ville være en undtagelse fra denne regel. Forsøgspersoner, der kræver intermitterende brug af bronkodilatatorer eller lokale steroidinjektioner, er ikke udelukket fra undersøgelsen. Forsøgspersoner med hypothyroidisme stabil på hormonsubstitution er ikke udelukket fra undersøgelsen.
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før første dosis. Bemærk, at dræbte vacciner, mRNA-vacciner og ikke-levende svækkede vacciner (dvs. mod SARS-Cov-2-virus eller COVID-19) er tilladt for patienter i undersøgelse.
• Har haft en allogen vævs-/fastorgantransplantation, tidligere stamcelle- eller knoglemarvstransplantation
• Har en historie med (ikke-infektiøs) lungebetændelse, der krævede steroider eller aktuel pneumonitis
• Har tidligere haft en alvorlig overfølsomhedsreaktion over for behandling med et andet monoklonalt antistof (mAb)
• Enhver anden tilstand eller omstændighed, der efter investigatorens mening ville gøre patienten uegnet til at deltage i undersøgelsen
• Anamnese med organtransplantation, der kræver brug af immunsuppressiv medicin
• En kvinde i den fødedygtige alder, som har en positiv urin- eller serumgraviditetstest (inden for 72 timer) før behandling. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.