Estudo de Eryaspase em combinação com quimioterapia versus quimioterapia isolada como tratamento de 2ª linha em PAC (Trybeca-1)

Critério de inclusão:

Um paciente será elegível para o estudo se todos os seguintes critérios forem atendidos:

1. Deve ter 18 anos de idade ou mais.
2. Deve ter adenocarcinoma pancreático confirmado histologicamente.
3. Deve ter doença em estágio III ou IV.
4. Deve ter recebido uma linha de quimioterapia sistêmica no cenário avançado com ou sem agentes direcionados, imunoterapia ou radioterapia para tratamento de adenocarcinoma pancreático avançado.
5. Deve ter evidência radiológica de progressão da doença após o tratamento anterior mais recente, definido como aparecimento de qualquer nova lesão ou aumento de > 20% de uma ou mais lesões existentes.

6. Deve ter lesão(ões) mensurável(is) de acordo com RECIST versão 1.1 por tomografia computadorizada com contraste (ou ressonância magnética, se o paciente for alérgico a meios de contraste de TC).

   NOTA: A doença óssea que consiste apenas em lesão blástica não é mensurável.

7. Arquivo ou tecido tumoral fresco deve estar disponível para avaliação de biomarcadores relevantes. Bloco [FFPE] fixado em formalina e embebido em parafina preferencialmente, ou um mínimo de 10 lâminas FFPE não coradas de um bloco arquivado é necessário.

   OBSERVAÇÃO: amostras de citologia de aspirados com agulha fina ou biópsias de escovação não são suficientes.

   Se o tecido de arquivo não estiver disponível e uma biópsia eletiva não puder ser agendada devido ao COVID, ela será dispensada.

8. Deve ter status de desempenho adequado:

   1. Pontuação de status de desempenho (PS) ECOG de 0, ou
   2. ECOG PS pontua um e pontua ≥80 na escala Karnofsky Performance Status (KPS). NOTA: Deve ter índice de massa corporal (IMC) ≥18,5 kg/m2 (obtido
9. Deve ter expectativa de vida > 12 semanas de acordo com o julgamento clínico do investigador.
10. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo na triagem e um teste de gravidez negativo adicional antes da primeira dose. Homens e mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz durante o tratamento e por pelo menos 6 meses após a última dose do tratamento do estudo.

11. Deve ter parâmetros laboratoriais adequados na linha de base (obtidos

    1. Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5 x 109/L.
    2. Hemoglobina ≥9 g/dL. Pacientes com hemoglobina basal ≥13 g/dL devem ser discutidos com o monitor médico.
    3. Contagem de plaquetas ≥100.000/mm3 (100 x 109/L).
    4. Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5 x limite superior da normalidade (LSN) (≤5 x LSN na presença de metástases hepáticas).
    5. Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN institucional.
    6. Creatinina sérica dentro dos limites normais ou depuração calculada >60 mL/min/1,73 m2 para pacientes com níveis de creatinina sérica acima ou abaixo da faixa normal institucional.
    7. Parâmetros de coagulação aceitáveis: antitrombina III plasmática >70% e fibrinogênio ≥1,5 g/L
    8. Albumina sérica ≥3,0 g/dL.
12. Os pacientes que necessitam de colocação de stent biliar devem ter o stent biliar colocado >7 dias antes da triagem e devem ter normalização do nível de bilirrubina após a colocação do stent.
13. Não deve estar recebendo terapia em um estudo clínico concomitante e deve concordar em não participar de nenhum outro estudo clínico intervencionista durante sua participação neste estudo enquanto estiver em tratamento do estudo. Os pacientes que participam de pesquisas ou estudos observacionais são elegíveis para participar deste estudo.
14. Deve ser capaz de entender e cumprir as condições do protocolo e deve ter lido e entendido o formulário de consentimento e fornecido consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

Um paciente não é elegível para participar do estudo se algum dos seguintes critérios for atendido:

1. Adenocarcinoma pancreático ressecável ou borderline ressecável no momento da assinatura do consentimento informado.
2. Histologia diferente do adenocarcinoma pancreático (por exemplo, mas não inclusivo: neuroendócrino, adenoescamoso, etc.).
3. Mais de uma linha de tratamento anterior em situação avançada ou metastática.

4. O paciente experimentou declínio agudo clinicamente significativo no estado clínico, incluindo

   1. Declínio no ECOG PS para >1 (ou KPS
   2. Perda de peso ≥10% durante a triagem.

5. Presença de metástases ativas ou sintomáticas não tratadas do sistema nervoso central (SNC).

   NOTA: Pacientes com metástases do SNC assintomáticas ou estáveis ​​são elegíveis, desde que as metástases do SNC sejam radiológica e clinicamente estáveis ​​e o paciente esteja sem tratamento com esteróides em altas doses por pelo menos um mês antes da randomização.

6. Radioterapia prévia para a única área mensurável da doença. NOTA: Os pacientes devem ter concluído o tratamento e se recuperado de todas as toxicidades agudas relacionadas ao tratamento antes da administração da primeira dose de eryaspase ou quimioterapia.
7. Osso como o único local de doença metastática de câncer pancreático (doença somente óssea).

8. História de pancreatite clínica recente, de acordo com os critérios revisados ​​de Atlanta, dentro de 3 meses após a randomização.

   NOTA: A classificação revisada de Atlanta [1] exige que dois ou mais dos seguintes critérios sejam atendidos para o diagnóstico de pancreatite aguda: (a) dor abdominal sugestiva de pancreatite, (b) nível sérico de amilase ou lipase ≥3 x LSN, ou (c) achados de imagem característicos usando TC ou RM.

9. Neuropatia neurossensorial > Grau 2 no início do estudo.
10. Gravidez ou amamentação.

11. História de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) e/ou infecção ativa por hepatite B ou hepatite C.

    NOTA: Pacientes com status desconhecido de hepatite B ou C devem ser testados e declarados negativos antes da randomização.

12. Hipersensibilidade a qualquer um dos componentes da quimioterapia ou ASNase.
13. Pacientes que receberam vacinas vivas ou vivas atenuadas dentro de 3 semanas após a randomização.

14. Histórico de outras neoplasias OBSERVAÇÃO: Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou câncer in situ do colo do útero tratado curativamente podem ser elegíveis.

    NOTA: Pacientes tratados com sucesso para outras malignidades e livres de doença por pelo menos 5 anos podem ser elegíveis.

15. Qualquer outra condição/tratamento agudo ou crônico grave que possa aumentar o risco de participação no estudo, incluindo:

    1. História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal, úlcera péptica ou abscesso intra-abdominal nos 6 meses anteriores à randomização.
    2. Atual ou histórico dentro de 6 meses antes da randomização de doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo insuficiência cardíaca congestiva sintomática > New York Heart Association (NYHA) Classe II, angina pectoris instável, arritmia cardíaca clinicamente significativa.
    3. Doentes com coagulopatia pré-existente (p. hemofilia).
    4. Doença psiquiátrica/situações sociais ou quaisquer outros distúrbios médicos graves não controlados na opinião do investigador que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.