Protocolo de tratamento expandido para adultos com leucemia mielóide aguda (LMA) recidivante ou refratária com mutação FLT3-ITD para receber Quizartinib

Critério de inclusão:

Os participantes devem satisfazer todos os seguintes critérios de inclusão antes de receber tratamento:

1. Forneceu consentimento informado por escrito, conforme aprovado pelos regulamentos locais, com linguagem de privacidade de acordo com os regulamentos nacionais (por exemplo, autorização do Health Insurance Portability and Accountability Act [HIPAA] para sites nos EUA) antes de quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo
2. Tem 18 anos de idade ou a idade mínima legal de adulto (o que for maior) no momento do consentimento informado
3. Tem LMA primária documentada morfologicamente ou LMA secundária à síndrome mielodisplásica (SMD) ou outras neoplasias mieloproliferativas (MPN), conforme definido pela classificação de 2008 da Organização Mundial da Saúde (OMS) com ≥5% de blastos na medula óssea, com ou sem doença extramedular

4. Está em recaída ou refratário (R/R) à terapia anterior, com ou sem TCTH

   1. Refratário é definido como:

      • participante não alcançou remissão completa (CR), CR com recuperação plaquetária incompleta (CRp) ou CR com recuperação hematológica incompleta (CRi) sob terapia intensiva inicial, ou
      • não atingiu CR, CRp, CRi ou remissão parcial (PR) no curso inicial de tratamento com agentes hipometilantes ou baixa dose de citarabina (LoDAC)
      • deve ter recebido pelo menos um bloco completo de terapia de indução vista como a escolha ideal de terapia para induzir a remissão ou pelo menos 4 ciclos de terapia com um agente hipometilante considerado suficiente para induzir uma resposta
   2. A recidiva é definida como: recidiva diagnosticada pela avaliação da medula óssea ou pelo aparecimento de blastos periféricos após a obtenção de CR, CRp ou CRi, conforme definido pelos critérios do Grupo de Trabalho Internacional de 2003 após terapia de LMA com ou sem consolidação ou manutenção, e com ou sem TCTH
5. Tem mutação FLT3-ITD documentada na medula óssea ou no sangue periférico em relação à doença R/R
6. O tratamento prévio com inibidores de quinase, incluindo terapia direcionada de FLT3 ou inibidores de FLT3 em investigação é permitido
7. Tem uma pontuação de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 3
8. Interrompeu o tratamento anterior com LMA antes do início do tratamento de protocolo (exceto hidroxiureia ou outro tratamento para controlar a leucocitose) por pelo menos 2 semanas para agentes citotóxicos ou por pelo menos 5 meias-vidas para agentes não citotóxicos
9. Tem depuração de creatinina >25 mL/min, conforme calculado com a fórmula de Cockcroft-Gault
10. Tem potássio sérico, magnésio e cálcio (cálcio sérico corrigido para hipoalbuminemia) dentro dos limites normais institucionais. Participantes com eletrólitos fora da faixa normal serão elegíveis se esses valores forem corrigidos no reteste após qualquer suplementação necessária
11. Bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​× limite superior do normal (LSN)
12. Tem aspartato aminotransferase sérica (AST) e/ou alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5 × LSN

Critério de exclusão:

Serão desqualificados da inscrição os participantes que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios:

1. É elegível para se inscrever em um estudo clínico de recrutamento de quizartinibe ou está atualmente inscrito em um estudo clínico em andamento de quizartinibe
2. Participou anteriormente de um estudo clínico randomizado de quizartinibe com um desfecho de sobrevida que não está fechado para eficácia
3. Tem leucemia promielocítica aguda (AML subtipo M3)
4. Tem toxicidade não hematológica persistente e clinicamente significativa ≥Grau 3 de terapia AML anterior
5. Tem doença do enxerto contra o hospedeiro (GvHD) aguda clinicamente significativa ou GVHD que requer início de tratamento ou escalonamento do tratamento em 21 dias e/ou toxicidade não hematológica persistente ou clinicamente significativa ≥Grau 3 relacionada ao HSCT

6. Tem doença cardiovascular significativa ou não controlada, incluindo:

   • Intervalo QTcF >450 ms
   • Bradicardia inferior a 50 batimentos por minuto (bpm), a menos que o paciente tenha marca-passo
   • Diagnóstico ou suspeita de síndrome do QT longo ou história familiar conhecida de síndrome do QT longo
   • História de arritmias ventriculares clinicamente relevantes, como taquicardia ventricular, fibrilação ventricular ou torsade de pointes
   • História de bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro grau. Os candidatos com histórico de bloqueio cardíaco podem ser elegíveis se tiverem marcapassos e não tiverem histórico de desmaios ou arritmia clinicamente relevante com marcapassos.
   • Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da triagem
   • Angina pectoris não controlada dentro de 6 meses antes da triagem
   • Insuficiência cardíaca congestiva Classe 3 ou 4 da New York Heart Association (NYHA)
   • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≤45% ou limite inferior institucional do normal
   • hipertensão descontrolada
   • Bloqueio de ramo esquerdo completo
7. Tem infecção ativa mal controlada por terapia antibacteriana, antifúngica e/ou antiviral
8. Tem hepatite B ou C ativa, ou outra doença hepática clinicamente relevante ativa
9. Não está disposto a receber infusão de hemoderivados de acordo com o protocolo

10. As mulheres são consideradas como tendo potencial para engravidar se não estiverem na pós-menopausa (pelo menos 2 anos sem menstruação) ou cirurgicamente estéreis (pelo menos 1 mês antes da inscrição).

    Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem: métodos hormonais combinados (contendo estrogênio e progestagênio) associados à inibição da ovulação, dispositivo intra-uterino; esterilização cirúrgica (incluindo oclusão tubária bilateral, vasectomia do parceiro) ou abstinência sexual se este for o estilo de vida preferido e habitual do participante

    1. Se uma mulher heterossexualmente ativa com potencial para engravidar:

       • Qualquer um dos parceiros não deseja ou não pode usar um método contraceptivo altamente eficaz (conforme descrito acima) durante todo o período de tratamento e por pelo menos 6 meses após a administração da dose final de quizartinibe
       • Não está disposta a abster-se de doar ou recuperar óvulos para uso próprio desde o momento da triagem e durante todo o período de tratamento e por 12 semanas após a administração da dose final de quizartinibe
       • Está grávida - quizartinibe deve ser descontinuado permanentemente se a gravidez for confirmada
       • Não está disposto a abster-se de amamentar desde o momento da Triagem e durante todo o período do protocolo e por 25 dias após a administração da dose final de quizartinibe

    2. Se um homem cuja parceira sexual é uma mulher com potencial para engravidar:

       • Nenhum dos parceiros quer ou não pode usar um método anticoncepcional altamente eficaz (conforme descrito acima) durante todo o período de tratamento e por pelo menos 6 meses após a conclusão do protocolo de tratamento
       • Não está disposto a abster-se de congelar ou doar esperma a partir da triagem e durante todo o período de tratamento e 105 dias após a administração da dose final de quizartinib
11. Tem qualquer condição médica, doença grave intercorrente ou outra circunstância que, no julgamento do médico assistente, possa comprometer a segurança do participante