Protocollo di trattamento ampliato per adulti con leucemia mieloide acuta (AML) recidivante o refrattaria con mutazione FLT3-ITD per ricevere Quizartinib

Criterio di inclusione:

I partecipanti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione prima di ricevere il trattamento:

1. Ha fornito il consenso informato scritto come approvato dalle normative locali con il linguaggio della privacy in conformità con le normative nazionali (ad es. autorizzazione dell'Health Insurance Portability and Accountability Act [HIPAA] per i siti statunitensi) prima di qualsiasi procedura relativa al protocollo
2. Ha 18 anni o l'età adulta minima legale (qualunque sia maggiore) al momento del consenso informato
3. Ha una LMA primaria morfologicamente documentata o una LMA secondaria a sindrome mielodisplastica (MDS) o altre neoplasie mieloproliferative (MPN), come definito dalla classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) 2008 con ≥5% di blasti nel midollo osseo, con o senza malattia extramidollare

4. È in recidiva o refrattario (R/R) alla precedente terapia, con o senza HSCT

   1. Il refrattario è definito come:

      • il partecipante non ha raggiunto la remissione completa (CR), la CR con recupero piastrinico incompleto (CRp) o la CR con recupero ematologico incompleto (CRi) durante la terapia intensiva iniziale, o
      • non ha raggiunto CR, CRp, CRi o remissione parziale (PR) durante un periodo di trattamento iniziale sufficiente con agenti ipometilanti o citarabina a basso dosaggio (LoDAC)
      • deve aver ricevuto almeno un blocco completo della terapia di induzione considerata la scelta ottimale della terapia per indurre la remissione o almeno 4 cicli di terapia con un agente ipometilante ritenuto sufficiente per indurre una risposta
   2. La recidiva è definita come: recidiva diagnosticata dalla valutazione del midollo osseo o dalla comparsa di blasti periferici dopo il raggiungimento di CR, CRp o CRi, come definito dai criteri dell'International Working Group del 2003 dopo la terapia AML con o senza consolidamento o mantenimento, e con o senza HSCT
5. Ha documentato la mutazione FLT3-ITD nel midollo osseo o nel sangue periferico in relazione alla malattia R/R
6. È consentito un precedente trattamento con inibitori della chinasi, compresa la terapia mirata FLT3 o inibitori FLT3 sperimentali
7. Ha un punteggio di performance dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) compreso tra 0 e 3
8. Interruzione del precedente trattamento antiriciclaggio prima dell'inizio del trattamento del protocollo (eccetto idrossiurea o altro trattamento per controllare la leucocitosi) per almeno 2 settimane per gli agenti citotossici o per almeno 5 emivite per gli agenti non citotossici
9. Ha una clearance della creatinina >25 ml/min, come calcolato con la formula di Cockcroft-Gault
10. Ha potassio sierico, magnesio e calcio (calcio sierico corretto per ipoalbuminemia) entro i limiti normali istituzionali. I partecipanti con elettroliti al di fuori dell'intervallo normale saranno idonei se questi valori vengono corretti dopo aver ripetuto il test dopo qualsiasi integrazione necessaria
11. Bilirubina sierica totale ≤1,5 ​​× limite superiore della norma (ULN)
12. Ha aspartato aminotransferasi sierica (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5 × ULN

Criteri di esclusione:

I partecipanti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno squalificati dall'iscrizione:

1. È idoneo a iscriversi a una sperimentazione clinica di reclutamento di quizartinib o è attualmente arruolato in una sperimentazione clinica in corso di quizartinib
2. Ha precedentemente partecipato a uno studio clinico randomizzato su quizartinib con un endpoint di sopravvivenza non chiuso per efficacia
3. Ha la leucemia promielocitica acuta (AML sottotipo M3)
4. Presenta una tossicità non ematologica persistente, clinicamente significativa ≥Grado 3 da una precedente terapia per LMA
5. Ha una malattia acuta del trapianto contro l'ospite (GvHD) clinicamente significativa o GVHD che richiede l'inizio del trattamento o un'escalation del trattamento entro 21 giorni e/o tossicità non ematologica persistente o clinicamente significativa di grado ≥ 3 correlata all'HSCT

6. Ha una malattia cardiovascolare incontrollata o significativa, tra cui:

   • Intervallo QTcF >450 ms
   • Bradicardia inferiore a 50 battiti al minuto (bpm) a meno che il paziente non abbia un pacemaker
   • Sindrome del QT lungo diagnosticata o sospetta o storia familiare nota di sindrome del QT lungo
   • Anamnesi di aritmie ventricolari clinicamente rilevanti, come tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o torsione di punta
   • Storia di blocco cardiaco di secondo o terzo grado. I candidati con una storia di blocco cardiaco possono essere idonei se attualmente sono portatori di pacemaker e non hanno precedenti di svenimento o aritmia clinicamente rilevante con pacemaker.
   • Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dello screening
   • Angina pectoris incontrollata entro 6 mesi prima dello screening
   • Insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 della New York Heart Association (NYHA).
   • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≤45% o limite inferiore istituzionale del normale
   • Ipertensione incontrollata
   • Blocco di branca sinistro completo
7. Ha un'infezione attiva non ben controllata dalla terapia antibatterica, antimicotica e/o antivirale
8. Ha un'epatite B o C attiva o un'altra malattia epatica attiva clinicamente rilevante
9. Non è disposto a ricevere l'infusione di emoderivati ​​secondo il protocollo

10. Le donne sono considerate potenzialmente fertili se non sono in post-menopausa (almeno 2 anni senza mestruazioni) o chirurgicamente sterili (almeno 1 mese prima dell'arruolamento).

    Metodi contraccettivi altamente efficaci includono: metodi ormonali combinati (contenenti estrogeni e progestinici) associati all'inibizione dell'ovulazione, dispositivo intrauterino; sterilizzazione chirurgica (compresa occlusione tubarica bilaterale, vasectomia del partner) o astinenza sessuale se questo è lo stile di vita preferito e abituale del partecipante

    1. Se una donna eterosessuale attiva in età fertile:

       • Uno dei partner non vuole o non è in grado di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (come descritto sopra) per l'intero periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo la somministrazione della dose finale di quizartinib
       • Non è disposto ad astenersi dal donare o recuperare ovuli per uso personale dal momento dello screening e per tutto il periodo di trattamento e per 12 settimane dopo la somministrazione della dose finale di quizartinib
       • È incinta - quizartinib deve essere interrotto definitivamente se la gravidanza è confermata
       • Non è disposto ad astenersi dall'allattamento al seno dal momento dello screening e per tutto il periodo del protocollo e per 25 giorni dopo la somministrazione dell'ultima dose di quizartinib

    2. Se un uomo il cui partner sessuale è una donna in età fertile:

       • Uno dei partner non vuole o non è in grado di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (come descritto sopra) per l'intero periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo il completamento del protocollo di trattamento
       • Non è disposto ad astenersi dal congelare o donare lo sperma a partire dallo screening e per tutto il periodo di trattamento e 105 giorni dopo la somministrazione della dose finale di quizartinib
11. Ha qualsiasi condizione medica, grave malattia intercorrente o altra circostanza che, a giudizio del medico curante, potrebbe mettere a repentaglio la sicurezza del partecipante