Расширенный протокол лечения взрослых с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) с мутацией FLT3-ITD для получения квизартиниба

Критерии включения:

Участники должны соответствовать всем следующим критериям включения до получения лечения:

1. Предоставил письменное информированное согласие в соответствии с местным законодательством с формулировкой конфиденциальности в соответствии с национальным законодательством (например, разрешение Закона о переносимости и подотчетности медицинского страхования [HIPAA] для сайтов в США) до любых процедур, связанных с протоколом.
2. Возраст 18 лет или минимальный возраст совершеннолетия (в зависимости от того, что больше) на момент информированного согласия
3. Имеет морфологически подтвержденный первичный ОМЛ или ОМЛ, вторичный по отношению к миелодиспластическому синдрому (МДС) или другим миелопролиферативным новообразованиям (МПН), согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2008 г., с ≥5% бластов в костном мозге, с экстрамедуллярным заболеванием или без него.

4. Рецидив или рефрактерность (Р/Р) к предыдущей терапии, с ТГСК или без нее

   1. Огнеупорность определяется как:

      • участник не достиг полной ремиссии (CR), CR с неполным восстановлением тромбоцитов (CRp) или CR с неполным гематологическим восстановлением (CRi) при начальной интенсивной терапии, или
      • не достигли CR, CRp, CRi или частичной ремиссии (PR) при начальном достаточном временном курсе лечения гипометилирующими агентами или низкими дозами цитарабина (LoDAC)
      • должен получить по крайней мере один полный блок индукционной терапии, рассматриваемой как оптимальный выбор терапии для индукции ремиссии, или по крайней мере 4 цикла терапии гипометилирующим агентом, которые считаются достаточными для индукции ответа
   2. Рецидив определяется как: рецидив, диагностированный с помощью оценки костного мозга или появления периферических бластов после достижения CR, CRp или CRi, как определено критериями Международной рабочей группы 2003 г., после лечения ОМЛ с консолидацией или поддерживающей терапией или без них, а также с или без ТГСК
5. Имеет задокументированную мутацию FLT3-ITD в костном мозге или периферической крови в связи с заболеванием R/R.
6. Разрешено предварительное лечение ингибиторами киназы, включая таргетную терапию FLT3 или исследуемые ингибиторы FLT3.
7. Имеет оценку эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0–3.
8. Прекращение предшествующего лечения ОМЛ до начала лечения по протоколу (за исключением гидроксимочевины или другого лечения для контроля лейкоцитоза) в течение как минимум 2 недель для цитотоксических агентов или в течение как минимум 5 периодов полувыведения для нецитотоксических агентов.
9. Клиренс креатинина > 25 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта.
10. Калий, магний и кальций в сыворотке крови (кальций сыворотки с поправкой на гипоальбуминемию) находятся в пределах установленной нормы. Участники с электролитами за пределами нормального диапазона будут иметь право на участие, если эти значения будут скорректированы при повторном тестировании после любых необходимых добавок.
11. Общий билирубин сыворотки ≤1,5 ​​× верхний предел нормы (ВГН)
12. Имеет сывороточную аспартатаминотрансферазу (АСТ) и/или аланинаминотрансферазу (АЛТ) ≤2,5 × ВГН

Критерий исключения:

Участники, которые соответствуют любому из следующих критериев, будут дисквалифицированы из зачисления:

1. Имеет право на участие в рекрутинговом клиническом исследовании квизартиниба или в настоящее время включен в текущее клиническое исследование квизартиниба
2. Ранее участвовал в рандомизированном клиническом исследовании квизартиниба с конечной точкой выживаемости, которая не является закрытой по эффективности.
3. Имеет острый промиелоцитарный лейкоз (ОМЛ подтип М3)
4. Имеет стойкую, клинически значимую негематологическую токсичность ≥3 степени от предшествующей терапии ОМЛ
5. Имеет клинически значимую острую реакцию «трансплантат против хозяина» (РТПХ) или РТПХ, требующую начала лечения или его эскалации в течение 21 дня, и/или ≥3 степени стойкой или клинически значимой негематологической токсичности, связанной с ТГСК

6. Имеет неконтролируемое или серьезное сердечно-сосудистое заболевание, в том числе:

   • Интервал QTcF >450 мс
   • Брадикардия менее 50 ударов в минуту (уд/мин), если у пациента нет кардиостимулятора
   • Диагностированный или подозреваемый синдром удлиненного интервала QT или известный семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT
   • История клинически значимых желудочковых аритмий, таких как желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или torsades de pointes
   • Блокада сердца второй или третьей степени в анамнезе. Кандидаты с блокадой сердца в анамнезе могут иметь право на участие, если они в настоящее время имеют кардиостимуляторы и не имеют истории обмороков или клинически значимой аритмии с кардиостимуляторами.
   • Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до скрининга
   • Неконтролируемая стенокардия в течение 6 месяцев до скрининга
   • Застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
   • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≤45% или установленный нижний предел нормы
   • Неконтролируемая гипертония
   • Полная блокада левой ножки пучка Гиса
7. Имеет активную инфекцию, плохо контролируемую антибактериальной, противогрибковой и/или противовирусной терапией.
8. Имеет активный гепатит B или C или другое активное клинически значимое заболевание печени
9. Не желает получать инфузию препаратов крови согласно протоколу

10. Женщины считаются способными к деторождению, если они не находятся в постменопаузе (по крайней мере, 2 года без менструаций) или хирургически бесплодны (по крайней мере, за 1 месяц до включения в исследование).

    К высокоэффективным методам контрацепции относятся: комбинированные (эстроген- и прогестагенсодержащие) гормональные методы, связанные с торможением овуляции, внутриматочная спираль; хирургическая стерилизация (включая двустороннюю окклюзию маточных труб, вазэктомию партнера) или половое воздержание, если это предпочтительный и обычный образ жизни участника

    1. Если гетеросексуально активная женщина детородного возраста:

       • Один из партнеров не желает или не может использовать высокоэффективный метод контрацепции (как описано выше) в течение всего периода лечения и в течение как минимум 6 месяцев после введения последней дозы квизартиниба.
       • Не желает воздерживаться от донорства или забора яйцеклеток для собственного использования с момента скрининга и в течение всего периода лечения, а также в течение 12 недель после введения последней дозы квизартиниба
       • Беременность: прием квизартиниба следует окончательно прекратить, если беременность подтверждена.
       • Не желает воздерживаться от грудного вскармливания с момента скрининга и в течение всего периода протокола, а также в течение 25 дней после введения последней дозы квизартиниба

    2. Если мужчина, сексуальным партнером которого является женщина детородного возраста:

       • Один из партнеров не желает или не может использовать высокоэффективный метод контрацепции (как описано выше) в течение всего периода лечения и в течение как минимум 6 месяцев после завершения лечения по протоколу.
       • Не желает воздерживаться от замораживания или донорства спермы, начиная с скрининга и в течение всего периода лечения и через 105 дней после введения последней дозы квизартиниба
11. Имеет какое-либо заболевание, серьезное интеркуррентное заболевание или другое обстоятельство, которое, по мнению лечащего врача, может поставить под угрозу безопасность участника.