Erweitertes Behandlungsprotokoll für Erwachsene mit FLT3-ITD-mutierter rezidivierter oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie (AML) zur Behandlung mit Quizartinib

Einschlusskriterien:

Die Teilnehmer müssen vor der Behandlung alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen:

1. Hat vor allen protokollbezogenen Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung gemäß den örtlichen Vorschriften mit Datenschutzsprache gemäß den nationalen Vorschriften (z. B. Genehmigung des Health Insurance Portability and Accountability Act [HIPAA] für US-Standorte) erteilt
2. 18 Jahre oder das gesetzliche Mindestalter für Erwachsene (je nachdem, welches höher ist) zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung
3. Hat morphologisch dokumentierte primäre AML oder AML sekundär zu myelodysplastischem Syndrom (MDS) oder anderen myeloproliferativen Neoplasmen (MPN), wie von der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO) 2008 mit ≥5% Blasten im Knochenmark definiert, mit oder ohne extramedullärer Erkrankung

4. Rückfall oder refraktär (R/R) gegenüber einer vorherigen Therapie, mit oder ohne HSCT

   1. Feuerfest ist definiert als:

      • Teilnehmer erreichte keine vollständige Remission (CR), CR mit unvollständiger Thrombozytenerholung (CRp) oder CR mit unvollständiger hämatologischer Erholung (CRi) unter anfänglicher intensiver Therapie, oder
      • erreichte keine CR, CRp, CRi oder partielle Remission (PR) unter anfänglich ausreichend langem Behandlungsverlauf mit hypomethylierenden Mitteln oder niedrig dosiertem Cytarabin (LoDAC)
      • muss mindestens einen vollständigen Block einer Induktionstherapie erhalten haben, die als optimale Therapiewahl angesehen wird, um eine Remission zu induzieren, oder mindestens 4 Therapiezyklen mit einem hypomethylierenden Wirkstoff, der als ausreichend erachtet wird, um ein Ansprechen zu induzieren
   2. Rezidiv ist definiert als: Rezidiv diagnostiziert durch Knochenmarkbeurteilung oder durch das Auftreten peripherer Blasten nach Erreichen von CR, CRp oder CRi, wie in den Kriterien der International Working Group von 2003 definiert, nach AML-Therapie mit oder ohne Konsolidierung oder Erhaltung und mit oder ohne HSCT
5. Hat eine dokumentierte FLT3-ITD-Mutation im Knochenmark oder peripheren Blut im Zusammenhang mit der R/R-Erkrankung
6. Eine vorherige Behandlung mit Kinase-Inhibitoren, einschließlich einer zielgerichteten FLT3-Therapie oder FLT3-Inhibitoren in der Erprobung, ist zulässig
7. Hat eine Leistungsbewertung der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-3
8. Abgesetzte vorherige AML-Behandlung vor Beginn der Protokollbehandlung (außer Hydroxyharnstoff oder andere Behandlung zur Kontrolle der Leukozytose) für mindestens 2 Wochen für zytotoxische Mittel oder für mindestens 5 Halbwertszeiten für nicht zytotoxische Mittel
9. Hat eine Kreatinin-Clearance > 25 ml/min, berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel
10. Hat Serumkalium, -magnesium und -kalzium (Serumkalzium korrigiert für Hypoalbuminämie) innerhalb der institutionellen Normalgrenzen. Teilnehmer mit Elektrolyten außerhalb des normalen Bereichs sind berechtigt, wenn diese Werte bei einem erneuten Test nach einer erforderlichen Ergänzung korrigiert werden
11. Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN)
12. Hat Serum-Aspartat-Aminotransferase (AST) und/oder Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤2,5 × ULN

Ausschlusskriterien:

Teilnehmer, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Anmeldung ausgeschlossen:

1. Ist zur Teilnahme an einer rekrutierenden klinischen Studie mit Quizartinib berechtigt oder ist derzeit an einer laufenden klinischen Studie mit Quizartinib beteiligt
2. Hat zuvor an einer randomisierten klinischen Studie mit Quizartinib mit einem Überlebensendpunkt teilgenommen, dessen Wirksamkeit nicht geschlossen ist
3. Hat akute Promyelozytenleukämie (AML Subtyp M3)
4. Hat anhaltende, klinisch signifikante nicht-hämatologische Toxizität ≥Grad 3 von einer vorherigen AML-Therapie
5. Hat eine klinisch signifikante akute Graft-versus-Host-Krankheit (GvHD) oder GVHD, die einen Behandlungsbeginn oder eine Behandlungseskalation innerhalb von 21 Tagen erfordert, und/oder ≥ Grad 3 anhaltende oder klinisch signifikante nicht-hämatologische Toxizität im Zusammenhang mit HSCT

6. Hat eine unkontrollierte oder signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung, einschließlich:

   • QTcF-Intervall >450 ms
   • Bradykardie von weniger als 50 Schlägen pro Minute (bpm), es sei denn, der Patient trägt einen Herzschrittmacher
   • Diagnostiziertes oder vermutetes Long-QT-Syndrom oder bekannte Familiengeschichte des Long-QT-Syndroms
   • Vorgeschichte klinisch relevanter ventrikulärer Arrhythmien, wie ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern oder Torsade de Pointes
   • Vorgeschichte eines Herzblocks zweiten oder dritten Grades. Kandidaten mit einem Herzblock in der Vorgeschichte können in Frage kommen, wenn sie derzeit einen Herzschrittmacher tragen und keine Vorgeschichte von Ohnmacht oder klinisch relevanten Arrhythmien mit Herzschrittmachern haben.
   • Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
   • Unkontrollierte Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
   • Kongestive Herzinsuffizienz der Klasse 3 oder 4 der New York Heart Association (NYHA).
   • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 45 % oder institutionelle Untergrenze des Normalwerts
   • Unkontrollierter Bluthochdruck
   • Kompletter Linksschenkelblock
7. Hat eine aktive Infektion, die durch eine antibakterielle, antimykotische und/oder antivirale Therapie nicht gut kontrolliert wird
8. Hat aktive Hepatitis B oder C oder eine andere aktive klinisch relevante Lebererkrankung
9. Ist nicht bereit, eine Infusion von Blutprodukten gemäß dem Protokoll zu erhalten

10. Frauen gelten als gebärfähig, wenn sie nicht postmenopausal (mindestens 2 Jahre ohne Menstruation) oder chirurgisch steril sind (mindestens 1 Monat vor der Einschreibung).

    Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören: kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Methoden, die mit der Hemmung des Eisprungs verbunden sind, Intrauterinpessar; chirurgische Sterilisation (einschließlich beidseitigem Eileiterverschluss, Vasektomie des Partners) oder sexuelle Abstinenz, wenn dies der bevorzugte und übliche Lebensstil des Teilnehmers ist

    1. Wenn eine heterosexuell aktive Frau im gebärfähigen Alter:

       • Einer der Partner ist nicht bereit oder nicht in der Lage, eine hochwirksame Verhütungsmethode (wie oben beschrieben) während des gesamten Behandlungszeitraums und für mindestens 6 Monate nach Verabreichung der letzten Quizartinib-Dosis anzuwenden
       • Ist nicht bereit, ab dem Zeitpunkt des Screenings und während des gesamten Behandlungszeitraums und für 12 Wochen nach der Verabreichung der letzten Quizartinib-Dosis auf das Spenden oder Entnehmen von Eizellen für den eigenen Gebrauch zu verzichten
       • schwanger ist – Quizartinib sollte dauerhaft abgesetzt werden, wenn eine Schwangerschaft bestätigt wird
       • Ist nicht bereit, ab dem Zeitpunkt des Screenings und während des gesamten Protokollzeitraums und für 25 Tage nach der Verabreichung der letzten Dosis von Quizartinib auf das Stillen zu verzichten

    2. Wenn ein Mann, dessen Sexualpartner eine Frau im gebärfähigen Alter ist:

       • Einer der Partner ist nicht bereit oder nicht in der Lage, eine hochwirksame Verhütungsmethode (wie oben beschrieben) während der gesamten Behandlungsdauer und für mindestens 6 Monate nach Abschluss der Protokollbehandlung anzuwenden
       • nicht bereit ist, ab dem Screening und während des gesamten Behandlungszeitraums und 105 Tage nach der Verabreichung der letzten Quizartinib-Dosis auf das Einfrieren oder Spenden von Sperma zu verzichten
11. Hat einen medizinischen Zustand, eine schwere interkurrente Krankheit oder andere Umstände, die nach Einschätzung des behandelnden Arztes die Sicherheit des Teilnehmers gefährden könnten